[发明专利]5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃(下文简称S-10)的制备方法。

背景技术

S-10，其化学名称为5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃，是一种在吲哚1位氮上含α-亚甲基-γ-丁内酯骨架的分子结构，有着良好的细胞毒性和抗肿瘤活性，它可以作为烷化试剂与生物亲核体(如L-半胱氨酸、谷胱苷肽)或富含巯基的酶(如磷酸果糖激酶、糖原合成酶、脱氧核糖核酸聚合酶等)发生快速的不可逆的迈克尔加成反应。

但是以前报导的合成方法(Huasheng Ding：Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，15(21)，4799-4802)步骤较为繁琐，而且总的收率比较低，又要用到很多剧毒和危险的试剂，这给大规模制备带来困难。本发明人采用Nenitzescu(南尼采斯库)吲哚合成法，通过简单的几步反应 就可以实现S-10的制备，而且避免了一些昂贵的、危险的和剧毒的试剂的使用，节省时间，节省成本，从而给工业化生产带来可能。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术的上述不足之处，提供以苯醌、苯甲酰乙酸乙酯这些简单易得的原料且避免使用危险、剧毒试剂来合成S-10最终目标产物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供抗肿瘤化合物S-10的制备方法，该方法包括2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醛(即化合物14)和α-溴甲基丙烯酸乙酯(即化合物15)通过Reformatsky(列福尔马茨基)反应，生成化合物S-10，

在上述Reformatsky反应中，化合物15(α-溴甲基丙烯酸乙酯)可以购买得到，或者按照如下文献合成得到：①P.Block Organic SynthesesCV 5，381-382；(②K.Ramarajan Ethyl α-(bromomethyl)acrylate.OrganicSyntheses CV 7，210-212。

所述化合物14可按如下反应式得到：

即：在DMF或醇等溶剂中，NaH或醇钠等碱的作用下，2-(2-苯基-5-羟基吲哚-1-基)乙醇(即化合物9)和氯甲基甲醚反应，制得2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醇(即化合物13)；然后，在溶剂存在下(例如DMSO)，在氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)、吡啶三氧化铬(PDC)或吡啶铬酸盐(PCC)等作用下，化合物13氧化生成化合物14。

在化合物14的制备过程中，其中化合物9可以通过如下两条路线来合成。

反应路线甲：

(1)在苯或甲苯等有机溶剂中，加入适量盐酸或硫酸等，原料苯甲酰乙酸乙酯(化合物1)和甲酸铵或乙酸铵等铵盐回流反应24～48小时，制得化合物2；

(2)在溶剂中，化合物2和对苯二醌(化合物3)通过Nenitzescu吲哚合成反应，得到化合物4；

(3)在DMF或醇等溶剂中，NaH或醇钠等碱的作用下，化合物4和氯甲基甲醚反应得到化合物7；

(4)化合物7和溴代乙酸乙酯或氯乙酸乙酯在NaH/DMF条件下反应2～12小时，经常规后处理后得到的粗品再与还原剂(例如四氢铝锂)通过还原反应，得到化合物8；

(5)化合物8在酸性条件下回流脱去3位酯基和5位的甲氧基甲基，得到化合物9，其中所采用的酸为5-35wt％的盐酸或硫酸等，温度为25-150℃，反应时间为1-48小时；或者化合物8先采用碱水解除去乙基，再在酸性条件下回流脱去3位羧基，得到化合物9，其中所采用的碱为NaOH、KOH或K₂CO₃等，所采用的酸为5-35wt％的盐酸或硫酸等。

通过路线甲反应制备化合物9，其操作可以避免先前报道的脱甲基时所用的三溴化硼。这个试剂价格昂贵，毒性大，挥发性强，不利于保存。