[发明专利]ACL在筛选防治肥胖相关代谢紊乱疾病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，更具体地，本发明涉及ACL在筛选防治肥胖相关代谢紊乱疾病的药物中的应用。

背景技术

近年来随着我国工业化、城市化和生活现代化的推进，肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等慢性代谢疾病呈现急剧高发态势，严重威胁国民的健康和生活质量。而目前临床药物大多疗效差、副作用大。在国际范围内，针对肥胖与2型糖尿病本身的特异性药物靶点是各国医药工业苦苦探寻的研发目标。

由于脂肪合成与糖脂代谢紊乱有密切的关系，因此以脂肪合成信号通路或其相关蛋白作为筛选防治肥胖或糖尿病的药物是一种可行的药物筛选策略。然而，在复杂的脂肪合成信号网络调控系统中，影响一个分子，往往会带来大量未知的后果，造成大量的副作用。因此，在基于脂肪合成途径筛选药物的过程中，合适的药物靶点的选择是非常困难的。

综上，本领域迫切需要寻找合适的糖脂代谢紊乱防治药物的靶点，从而为药物筛选和研发提供有效的途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种ATP柠檬酸裂合酶(ACL)的拮抗剂及其用途，用于制备预防或治疗糖脂代谢紊乱相关疾病的组合物。

本发明的另一目的在于提供一种筛选预防或治疗糖脂代谢紊乱相关疾病的潜在物质的方法。

在本发明的第一方面，提供一种ATP柠檬酸裂合酶(ACL)的拮抗剂的用途，用于制备预防或治疗糖脂代谢紊乱相关疾病的组合物。

在另一优选例中，所述的糖脂代谢紊乱相关疾病选自：肥胖、2型糖尿病或脂肪肝。

在另一优选例中，所述的ATP柠檬酸裂合酶的拮抗剂是：特异性干扰ATP柠檬酸裂合酶表达的siRNA分子，所述的siRNA分子具有SEQ ID NO：6或SEQID NO：9所示的核苷酸序列；或具有与SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9所示的核苷酸序列互补(优选完全互补)的序列。

在另一优选例中，所述的ATP柠檬酸裂合酶的拮抗剂是：特异性干扰ATP柠檬酸裂合酶表达的siRNA分子或shRNA分子，所述的shRNA分子具有以下式I结构：

Seq_正向-X-Seq_反向                式I，

式I中，Seq_正向具有选自SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9所示的序列，或具有与SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9所示的核苷酸序列互补(优选完全互补)的序列；

Seq_反向为与Seq_正向基本互补的核苷酸序列；

X为位于Seq_正向和Seq_反向之间的间隔序列，并且所述间隔序列与Seq_正向和Seq_反向不互补。

在另一优选例中，所述的shRNA具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：4所示的序列；或与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：4所示的序列互补的序列。更佳的，所述的shRNA分子具有SEQ ID NO：4所示的序列或与SEQ ID NO：4所示的序列互补的序列。

在另一优选例中，X具有3-10个核苷酸，优选的具有4-6个核苷酸。

在另一优选例中，所述的组合物还用于：

抑制肝脏中的糖异生；或

抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)；或

抑制葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的表达；或

抑制FAS、SCD1、Elovl6、GPAT或DGAT2的表达。

在本发明的第二方面，提供一种预防或治疗糖脂代谢紊乱相关疾病的siRNA分子，所述的siRNA分子具有SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9所示的核苷酸序列；或与SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9所示的核苷酸序列互补的序列。

在本发明的第三方面，提供一种预防或治疗糖脂代谢紊乱相关疾病的shRNA分子，所述的shRNA分子具有以下式I结构：

Seq_正向-X-Seq_反向           式I，

式I中，Seq_正向具有选自SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9所示的序列，或具有与SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9所示的核苷酸序列互补(优选完全互补)的序列；

Seq_反向为与Seq_正向基本互补的核苷酸、序列；