[发明专利]一种屈螺酮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体，尤其涉及一种屈螺酮中间体的制备方法。

背景技术

屈螺酮(Drospirenone)是有效的口服避孕药，它通过其激动孕激素受体的作用调节排卵，同时它还有抗雄性激素和抗盐皮质激素的活性。该药由德国Schering公司研制开发，并于2000年在德国首次上市，商品名Yasmin。目前该避孕药在全球销售额已超过5亿美元。

7β-羟基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯(I)是制备屈螺酮的重要中间体，其结构如下：

目前，上述化合物(I)是由相应的7-羰基化合物(II)经三叔丁氧基氢化铝锂(LiAl(t-BuO)₃H)还原而制备(US4472310，Schering公司，1984)，反应收率约为78％，反应式如下所示：

该方法的特点是可以立体选择性还原7-羰基为7β-羟基，但该方法存在如下的明显缺点：还原剂三叔丁氧基氢化铝锂价格昂贵，原料不易得，而且，该还原剂在反应中只使用了1/254，其余253/254都浪费了，从原子经济性的角度看是很不经济的；此外，该反应需要绝对无水的溶剂和反应条件，反应产物需用硅胶层析法提纯，操作繁琐、复杂，不适宜用于工业规模生产。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、成本低廉、操作简便、立体选择性高的屈螺酮中间体的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于，该方法将7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯与还原剂和催化剂作用，在溶剂中经还原反应得到屈螺酮中间体7β-羟基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯。

所述的还原剂选自金属硼氢化物，包括硼氢化钠或硼氢化钾。

所述的还原剂的用量为7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯摩尔量的0.8～1.2倍。

所述的还原剂的用量为7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯摩尔量的1.0～1.1倍。

所述的催化剂选自稀土盐催化剂，包括六水硝酸铈，所述的催化剂的用量为7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯重量的10％～100％。

所述的催化剂的用量为7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯重量的15％～30％。

所述的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或它们的混合物，所述的溶剂的用量为7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯重量的10～50倍。

所述的溶剂的用量为7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯重量的10～20倍。

所述的还原反应的温度为-10℃～+20℃。

所述的还原反应的温度为-5℃～0℃。

本发明以金属硼氢化物为还原剂，稀土金属盐为催化剂，使化合物7-羰基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯(II)立体选择性地还原为屈螺酮中间体7β-羟基-3β-乙酰氧基-17，17-乙二氧基-15β，16β-亚甲基-5-雄烯(I)，收率为70％～75％，产品结构经X-光单晶衍射确定。

本发明反应产物的乙醇溶液经自然挥发浓缩制得单晶，用X-光四圆衍射仪分析，得到结果如下：

晶体参数：C₂₄H₃₄O₅

Mr＝402.51

Orthorhombic，P2₁2₁2₁

本发明采用廉价易得的金属硼氢化物为还原剂，其价格比三叔丁氧基氢化铝锂廉价很多，且原料易得，同时金属硼氢化合物分子量比三叔丁氧基氢化铝锂分子量小5.8倍，而用量只有三叔丁氧基氢化铝锂的1/10，因此成本大大降低。