[发明专利]聚氧乙烯－聚氧丙烯－聚氧乙烯共聚物羧基化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高分子材料技术领域的合成方法，具体地说，涉及一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物羧基化方法。

背景技术

聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)嵌段共聚物是用共价键将亲水的PEO链段和疏水的PPO链段链结在一起的高分子化合物，是一类非离子型的高分子表面活性剂，商品名Pluronic(BASF公司)或Poloxamer(ICI公司)，作为高分子非离子表面活性剂，可以用作消泡剂、乳化剂、破乳剂、润滑剂、增稠剂、洗涤剂以及作为化妆品、食品和药品的添加剂等方面，与低分子表面活性剂相比，PEO-PPO-PEO共聚物具有更加优越的性能，如极低的临界胶束浓度、多样化的分子化学组成结构以及由此导致的多样化两亲性质、极低的毒性、良好的生物相容性和蛋白抗性等，使得它们在废水处理、介孔材料的制备、生物医用材料、药物载体研究、动物细胞培养和生物大分子分离等方面具有广阔的应用前景，如PEO-PPO-PEO共聚物在水溶液中所形成的胶束疏水核心可以与难溶性药物结合，从而达到增加药物的溶解性、代谢稳定性和体内循环时间的作用，PEO-PPO-PEO共聚物的水溶液还具有独特的温度敏感胶束化和热可逆凝胶化特点，因此作为药物载体能够改变细胞内的药物排出机制，抑制药物在通过血脑屏障或小肠时的药物排出，提高对脑部给药和口服给药的生物利用度，能增加多重耐药癌细胞对抗癌药物的敏感性等等，这对于提高药物特别是难溶性药物的临床适应性，方便药物制剂的生产、运输、使用等等具有重要价值。

然而PEO-PPO-PEO共聚物本身结构所具有的的端羟基活性很小，限制了其在很多领域的进一步拓展应用，因此对PEO-PPO-PEO共聚物端羟基修饰化、制备系列衍生物很有必要，其中一个重要的方法是将PEO-PPO-PEO羧基化，常见的羟基羧基化方法可分为两大类：第一类是通过化学反应在羟基上引入羧基，较常用的方法是通过羟基与酸酐反应，其不足在于：反应产物含有酯键，而酯键在人体内易被分解，会使载药体系在人体中的半衰期降低，并且这种方法要求在无水环境中进行，PEG又特易吸水，因此极不方便且代价高昂；第二类是将羟基直接转化为羧基，常利用高锰酸钾氧化羟基获得羧基化产物，这种方法反应较剧烈，常常会引起醚键的断裂。

经对现有技术的文献检索发现，Iwasaki Keiji等在《European patentapplication，Publication number：0206448》(欧洲专利申请书，专利公开号：0206448)公布专利“Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)”(血红蛋白与聚氧烯的链接)，该专利提出，使用较温和的二氧化锰将羟基氧化为醛基，再使用双氧水将醛基氧化为羧基，其不足在于：这种方法收率很低，仅有30％。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物羧基化方法。本发明操作简单、条件温和、价格低廉、转化率高的，而且在水溶液中，有利于得到结构均一、性能稳定的修饰产物，并适于大量制备和工业化生产。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明反应在水溶液中进行，在碱性催化剂作用下使不饱和腈类化合物和PEO-PPO-PEO嵌段共聚物发生加成反应，在碱性或酸性条件下，对加成反应产物所含腈基进行水解，使用有机溶剂从水解反应产物液中提取得到羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物粗产物，最后采用醚沉淀法得到纯化的羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

所述醚沉淀法，是利用PEO-PPO-PEO嵌段共聚物不溶于醚类的性质，采用醚类溶剂溶解粗产物中所含脂溶性杂质，离心除去溶剂从而纯化产物的方法。

本发明方法由两步反应及纯化共三步构成：

第一步，将PEO-PPO-PEO嵌段共聚物溶解于水里，边搅拌边加入碱性催化剂溶液，然后边搅拌边加入不饱和腈类化合物，加成反应结束后加入酸调pH值至中性，经提取得到加成产物。

所述PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，分子式为：

R′O(C₂H₄O)_x(C₃H₆O)_y(C₂H₄O)_zH

结构式：