[发明专利]6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及可用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法和用途，以及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下文式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法和其用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A所示化合物)和3-取代-4-氯代喹啉类化合物(式A’所示化合物)的用途。

背景技术

3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A)以及3-取代-4-氯代喹啉类化合物(式A’)是重要的医药中间体，是制备3，4-二取代喹啉类化合物的重要中间体。例如，3，4-二取代喹啉类化合物是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂(Journal of Medicinal Chemistry，46(1)：49-63)，具有抗癌活性，其中的部分化合物如EKB-569和HKI-272(Journal of Medicinal Chemistry，48(4)：1107-1131)等对治疗大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌有效，已经进入临床研究阶段，很有可能会成为具有较好市场前景的抗肿瘤新药。还有Bosutinib(SKI606)(Journal of Medicinal Chemistry，2001，44(23)，3965-3977)，也是临床上很有希望的抗肿瘤新药。

HKI-272                                  Bosutinib(SKI606)

当式A中的X为酯基时，不同的3，4-二取代喹啉类化合物在抗疟、抗球虫病(US3542781)或治疗II型糖尿病(WO2005073229)方面也具有广泛应用。因此，优化3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的合成工艺，就具有重要的实用价值。

该类化合物的关键合成步骤在于喹啉母环的形成，而喹啉母环的合成多需用到高温条件。例如当X为氰基时，式A化合物的制备方法为，将式C化合物于高沸点溶剂中加热到240℃-260℃反应10-20小时(反应式I)(WO03093241，WO2005065181，CN101012225)。所用反应条件较为苛刻，且收率低，仅为40～50％，而且高沸点溶剂如道生油(Dowtherm)在高温下不可避免的挥发对工作环境与操作人员的健康有不利影响，对环境有污染，不适合用于大规模工业生产。因此，寻找条件温和、收率高、成本低、对环境污染小的、适于工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。

反应式I

发明内容

本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保、适合大规模商业化生产的3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的制备方法。由此发明了结构式如下文式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物，并采用式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物简便、高收率地合成了3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物。

本发明的一个目的是提供6-硝基苯乙酮类化合物。

本发明的另一个目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法。

本发明的还一目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的用途。

本发明的又一目的是提供上述制备方法涉及的中间体。

本发明提供如下式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物：

式I中，

X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR₃、-NHCOOR₃、-CONR₃R₃’、-N＝CHR₃或-CO₂R₃，其中R₃和R₃’彼此相同或不同地为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；

Z为-NH-、-O-或

R₁及R₁’彼此相同或不同地为甲酰基、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；