[发明专利]呼吸道磁共振喷雾造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及人类生活用品，尤其涉及医用制剂，特别涉及造影剂，具体的是一种呼吸道磁共振(MRI)喷雾型造影剂其制备方法。

背景技术

呼吸道病变种类繁多，如炎性病变、外压性病变、先天变异、肺气肿等良性病变以及气道肿瘤等恶性病变。良性病变发病率虽不高，但气道形态改变较复杂。气道恶性肿瘤以肺癌发生率最高，世界许多国家和地区原发性肺癌的发病率和死亡率呈上升趋势。2000年我国肺癌的抽样调查结果显示，男性死亡率为40.1/10万，女性为13.48/10万比20世纪90年代初有了明显的增长。近年来，酗酒、长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂及广谱抗生素等治疗，增加了呼吸道机会性病原微生物感染的机会，如细菌、病毒、真菌、原虫和分支杆菌等。其临床症状往往不典型，胸部X线征象等也不典型，更增加了鉴别诊断的困难。

目前对肺癌的检出在临床上主要通过纤维支气管内镜(FOB)检查。FOB作为一项重要的检查手段，能直接观察粘膜，同时获得病理资料；但作为有创性检查，可能引起气胸、大咯血、心跳骤停等严重并发症，死亡率为0.08％～1.5％，且年老体弱者禁忌，检查时患者不适感强。此外，FOB无法通过高度狭窄的管腔，不能从病灶的两端及管腔内外同时分析和观察病灶。在影像学上包括X线、计算机辅助断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等来完成。传统X线检查由于组织结构相互重叠容易造成误诊和漏诊。CT平扫检查对呼吸道腔壁的改变欠理想，CT增强扫描对早期病变难以进行CT值的测量，有些患者因碘造影剂过敏而不能行增强检查；另外，呼吸道的早期阻塞往往原发病灶隐匿而继发反复的阻塞性肺炎，如反复接受CT检查则X线的辐射吸收量将大大增加。碘造影剂的肾毒性也限制了一定的应用范围。这些因素促使研究者们努力寻找新的低辐射或无辐射成像方法。

和CT相比，MRI无射线辐射，已广泛应用于几乎全身各系统疾病诊断。但肺部低的质子密度所导致的低的信噪比，广泛的气体-组织界面导致的磁敏感性伪影等均影响MRI的成像质量，大大限制了临床上MRI在呼吸道疾病诊断中的应用。也有研究尝试将临床常用的钆螯合物水溶液造影剂，如钆喷葡胺注射剂(马根维显，广州先灵制药有限公司))，钆贝葡胺注射剂(Multihance莫迪司，上海信谊博莱科制药有限公司)通过雾化吸入的方式输送到呼吸道，希望通过将造影剂均匀涂布在呼吸道粘膜表面，增强对比，提高呼吸道的磁共振成像质量。但是，钆造影剂雾滴进入呼吸道后，由于与粘膜表面没有明显的结合作用，主要依据距离分布：在离喷雾口近的呼吸道粘膜部位分布多，而远端呼吸道深处几乎没有分布。同时，粘膜表面的雾滴迅速聚集，在重力作用下流向低处。造成近端呼吸道局部产生明显亮信号，而远端呼吸道仍无法显示，呼吸道整体显示不完整、不清晰。近年来采用惰性气体(氙气、氦气)激光增强核自旋极化技术进行呼吸道成像，由于设备及材料极其昂贵、操作环节复杂，尚不能进入临床常规应用。因此，目前迫切需要研究一种可用于诊断呼吸道早期形态改变的MRI呼吸道造影剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种呼吸道磁共振喷雾型造影剂，所述的这种呼吸道磁共振喷雾型造影剂要解决现有技术中磁共振采用的钆造影剂显示效果不理想的技术问题。

本发明的这种呼吸道磁共振喷雾造影剂，是钆造影剂与脂质形成的钆-脂质复合物，所述的钆-脂质复合物的平均直径小于1000nm，所述的钆-脂质复合物的Zeta电位平均值大于40mv，在所述的钆造影剂与脂质形成的钆-脂质复合物中，所述的钆造影剂的浓度为5～20毫克/毫升。

进一步的，所述的脂质成分选自磷脂、或者糖脂、或者甾醇、或者阳离子脂质、或者表面活性剂、或者双亲性聚合物、或者阳离子多聚物，或者选自磷脂、糖脂、甾醇、阳离子脂质、表面活性剂、和双亲性聚合物和阳离子多聚物的任意组合，并至少包含一种正电荷脂质成分。。

进一步的，所述的阳离子脂质选自1，2-二油酰-3-三甲铵基丙烷、或者双十八烷基甘氨酰精胺(dioctadecylamidoglycyl spermine、DOGS)、或者十八烷基胺。

进一步的，所述的阳离子多聚物选自多聚乙酰亚胺。

进一步的，所述的钆造影剂是为钆螯合物水溶液。

进一步的，所述的钆螯合物水溶液为钆喷葡胺或者钆贝葡胺。