[发明专利]一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法

说明书

技术领域：本发明涉及一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法。 

背景技术：

最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性。经过30多年的研究开发，多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老年性痴呆)等。芳香环双酰胺螺环结构1中由于同时包含氢键受体和给体(R²＝H)。氢键受体和给体的同时存在能够增加底物与靶点的作用机会，因而可能提高底物与蛋白靶点的结合度，达到增加底物活性的作用，已被广泛证明具有各种各样的生理活性，最近受到很多关注。 

Merck & Co.Inc.(WO2004/82678，WO2004/83187，WO2004/87649，WO2006/31676，WO2007/16087，WO2007/61676，WO2007/61694，WO2007/61695)连续报道了含有2核心结构的化合物具有CGRP受体的拮抗作用，从而可用于治疗与CGRP受体相关的疾病，如：头痛，偏头痛等。 

以下为部分专利或文献中已公开的，与本发明技术密切相关的几个化合物的示例： 

关于芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成，文献报道的主要方法包括： 

文献(J.Org.Chem.2006，71，5303)报道由2-四氢萘酮合成2[n＝2，R¹＝R²＝H]，如Scheme 1所示： 

Scheme 1 

方法：(i)氰化钾，碳酸铵，乙醇，水 

化合物2经常作为芳香环双酰胺螺环类化合物的中间体，通过烷基衍生化可制备得到1位或3位取代的芳香环双酰胺类螺环类化合物。文献中报道的多数为1位N上取代的化合物，例如，由(Farmaco，1998，169)报道化合物9[n＝2，R¹＝H，R²＝(CH₂)₄Cl]的合成，如Scheme2所示： 

Scheme 2 

方法：(i)碘化钾，1-溴-4-氯丁烷，丙酮 

而(J.Org.Chem.2006，71，5303)报道，在对1-氢-3-氢双酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中发现，烷基化过程中选择性较差，1位NH活性较高，烷基化多数情况下得到1，3位双取代化合物和1位取代化合物的混合物，不能直接得到3位取代的双酰胺螺环化合物，如Scheme 3所示： 

Scheme 3 

方法：苄溴，碳酸钾，碘化钾，甲苯，18-冠醚-6，回流 

文献报道合成3位取代的芳香环双酰胺螺环化合物的方法主要是对1-氢-3-氢芳香环双酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中，先保护1位N，然后对3位N进行烷基衍生化，最后再通过1位N脱保护得到3位N上取代的芳香环双酰胺螺环类化合物的方法。以(WO2007/61676；WO2007/61695)报道为例说明，其中n＝1，R¹＝Bn，R²＝H，如Scheme 4所示： 

Scheme 4 

方法：(i)4-甲氧基苄醇，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢呋喃；(ii)苄溴，钠氢，N，N-二甲基甲酰胺；(ii)硝酸铈胺(IV)，乙腈，水； 

总上所述，文献报道合成3位取代的芳香环双酰胺螺环化合物的方法，即对1-氢-3-氢芳香环双酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中，先保护1位N，然后对3位N进行烷基衍生化，最后再通过1位N脱保护得到3位N上取代的芳香环双酰胺螺环类化合物。此方法较为繁琐，且存在选择性的问题，不具备大规模制备3位取代的芳香环双酰胺螺环化合物的可行性。 

发明内容：本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法，需要解决的技术问题是：以往合成此类化合物需要先保护1位N，然后对3位N进行烷基衍生化，最后再通过1位N脱保护得到3位N上取代的芳香环双酰胺螺环类化合物。原方法反应步骤多，效率低，不利于大规模合成。 

本发明技术方案中：拟合成的芳香环双酰胺螺环类药物模板，其化学结构式如下所示：