[发明专利]一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法

说明书

技术领域：本发明涉及一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法。

背景技术：

现有的芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯(Fmoc-Asp-OAll)的合成方法是由芴甲氧 羰基-L-天冬氨酸-β-叔丁酯【Fmoc-L-Asp(Otbu)-OH】和丙烯醇反应生成 Fmoc-L-Asp(Otbu)-Oall，然后在三氟乙酸中切去叔丁基(-Otbu)基团得到 Fmoc-Asp-OAll粗品，再使用过柱的方法纯化而得到Fmoc-Asp-OAll的精品。该制备方 法工艺繁杂、周期长、成本高、收率低，固不适于批量生产。

发明内容：

本发明目的在于提供一种合成芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的方法，主要解决 原有合成方法存在的收率低、成本高、工艺繁杂的技术问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的 制备方法，包括以下步骤：在三口瓶内加入四氢呋喃和天冬氨酸，在控温15℃左右下滴 加(1∶1mol)～(1∶1.1mol)的氧氯化磷(以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束， 在23℃～28℃下保温反应6h～7h，反应好后过滤出反应液中的中间体固体，中间体固 体用适量的无水乙醚洗涤两次后滤干、烘干；在三口瓶中按照(1∶5)～(1∶7)加入 丙烯醇(1g中间体∶5～7ml丙烯醇)，在搅拌下，慢慢均匀加入中间体L-Asp酸酐盐酸 盐并在25℃左右搅拌反应12h以上，等溶液澄清后，慢慢加入适量的三己胺调试pH到 7左右，固体析出，等待固体冷却后，滤干固体并用乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得 到中间体L-Asp-OAll；将L-Asp-OAll溶解在NaHCO₃溶液中，在反应容器内加入与水等 体积的丙酮后，冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu，搅拌反应的同时用2N 的NaOH溶液控制pH在9左右，待加完后，0℃以下反应3h左右处理：用无水乙醚洗涤， 去掉杂点，加入醋酸乙酯，用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤一 次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至干，用石油醚结晶得到 产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯。

本发明的有益效果是：本发明由于在上述制备工艺中采用了不同的合成工艺，缩短 了生产周期、成本低廉、收率提高、简化反应步骤并使反应总产率达到30％、含量≥98.5％

具体实施方式：

实验例1：在三口瓶内加入78ml四氢呋喃和133.1g天冬氨酸，在控温15℃左右下 滴加1∶1mol的氧氯化磷153g(以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在25℃下保温 反应6h，反应好后过滤出反应液中的固体，固体用600ml无水乙醚洗涤两次后滤干、烘 干；在三口瓶中按照1∶6加入丙烯醇333ml(1g中间体∶6ml丙烯醇)，搅拌状态下， 慢慢的均匀加入中间体L-Asp酸酐盐酸盐并在25度下搅拌反应12h以上，等溶液澄清 后，慢慢加入380ml三己胺调试pH到7左右，固体析出。等待固体冷却后，滤干固体 并用600ml乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-OAll 130g；将 130gL-Asp-OAll溶解在NaHCO₃溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮500ml后， 冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu 250g，搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液 控制pH在9左右，待加完后，0℃以下反应3h左右处理：用400ml无水乙醚洗涤，去 掉杂点，加入500ml醋酸乙酯，用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗 涤一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至于，用300ml石油 醚结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯71g。