[发明专利]一种骡[苯并[e][1,3]噁嗪-2,4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的合成方法，特别涉及一种有效的以水杨酸及N保护哌啶酮为原料碱催化合成螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化方法。 

背景技术：

螺环化合物为很重要的一类药物中间体，在天然产物中常常含有这样的结构，常有很高的药物活性，但人工合成通常较为困难。螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮类化合物正为螺环化合物中有代表的一类化合物，但是到目前没有制备这一类化合物的工业化方法被报道。 

大部分报道都应用酸催化得到，即水杨酰胺和哌啶酮在盐酸或对甲苯磺酸催化下环合生成目标化合物(如：A.W.Titherley，J.Chem.Soc.，91，1425(1907)；A.W.Titherley and E.C.Hughes，J.Chem.Soc.，97，1368(1910)；K.N.Rana，J.Indian Chem.Soc.，19，299(1942)；J.L.Irvine and C.Piantadosi，Synthesis，568(1972)；T.Kametani，T.Higa，C.V.Loc，M.Thara，and K.Fukumoto，Heterocycles，6，255(1977)；等)。此方法为实验室方法，反应中杂质多，产物需通过柱层析分离，显然不适合工业化生产。 

发明内容：

本发明的目的提供一种整体收率较高、纯化容易、制备成本较低的螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮合成的工业化制备方法。本发明需要解决的技术问题是：解决现有合成螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工艺中杂质多，需要柱层析纯化，无法规模化生产的问题。 

本发明的技术方案： 

本发明以常规、易得的水杨酸(及各种对位取代水杨酸)为原料，通过甲酯化、酰胺化，再在哌啶或吗啡啉催化下与N-保护哌啶酮(包括叔丁氧羰基Boc， 苄氧羰基Cbz，酰基及烷基保护)环化缩合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。 

本发明的具体合成工艺如下： 

在上述工艺过程中，我们通过三步反应对水杨酸进行甲酯化、酰胺化、环化缩合得到目标产物。 

甲酯化反应，甲醇作反应溶剂，反应试剂选自氯化亚砜、浓硫酸和乙酰氯中的一种，反应温度为0℃-100℃，优选起始反应温度为室温(20℃-25℃)；反应收率为80～100％。 

酰胺化反应，以甲醇，乙醇，四氢呋喃或水作反应溶剂，反应试剂选自氨气或浓氨水，优选采用浓氨水，密闭体系，加热反应，反应温度为50-150℃；反应收率为60～95％。 

环化缩合反应，哌啶或吗啡啉催化下，甲苯作主要溶剂，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)或二氧六环作辅助溶剂，与1～3当量哌啶酮反应，回流反应，反应中生成水经分水器不断分出，促进反应完全；反应收率为50～90％。 

本发明的有益效果： 

本发明反应工艺选择合理，其采用了经济易得、能规模化生产的原料水杨酸(及各种对位取代水杨酸)及N-保护哌啶酮(包括Boc，Cbz，酰基及烷基保护)为原料，通过甲酯化、酰胺化，再在哌啶或吗啡啉催化下环化缩合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，其总体收率达到30～60％。本发明反应容易控制，制备成本较低，且中间体及最终产品可以通过重结晶提纯，因此可进行大规模的工业化生产。 

具体实施方式：

下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。 

实施例1

4-胺基水杨酸甲酯的合成