[发明专利]含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有咪唑-5-羧酸类衍生物作为活性成分的药用组合物，以及该药用组合物的制备方法和用于制备心血管药物的用途，特别是用于制备抗高血压药物的用途。

背景技术

血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要血管收缩激素，它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。它存在于多种组织中，其生成的途径主要为：血管紧张素原经肾素作用可转化为十肽的血管紧张素I(AngI)，AngI仅有微弱的收缩血管的作用，可进一步在血管紧张素转化酶的作用下转化为八肽的血管紧张素II(Ang II)，它是RAAS的最终生理活性物质，可与特异性的血管紧张素II受体结合而产生血管紧缩，血压升高等生理作用。

EP0253310公开了一系列咪唑衍生物，美国杜邦公司经研究发现代号为DUP753的化合物有很好的降血压作用，并于1994年获得上市批准，成为了第一个非肽类的AngII受体拮抗剂，即氯沙坦钾，它通过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素II对其I型受体的作用而抑制血管收缩，从而达到舒张血管、降低血压的作用。

随着氯沙坦钾的开发上市，各类医药研发机构和公司陆续开展了Ang II受体拮抗剂的结构学研究。US5196444公开了一系列苯并咪唑衍生物以及它们的制备方法，这类衍生物具有血管紧张素II拮抗活性和抗高血压活性，从而可用作治疗高血压。其中的坎地沙坦酯由日本武田公司于1997年开发上市，它在体内脱除酯基，水解为其活性代谢物，发挥降血压作用。

US5616599公开了与氯沙坦结构类似的一系列1-联苯甲基咪唑衍生物，结构上的最大变化就是将氯沙坦咪唑环上4位的氯原子改造为1-羟基-1-甲基乙基，5位改造为羧基、羟基以及前药结构酯或酰胺，证明具有良好的降血压作用，由此日本三共公司开发上市了奥美沙坦。

由本申请人于2006年2月20日递交，于2007年8月29日公开的中国专利申请CN200610023991.0中，描述了一系列咪唑-5-羧酸类衍生物，结构上的特点在于咪唑环上5位为偕二酸酯结构，这类化合物具有强有力的血管紧张素II拮抗剂和抗血压活性。在该份专利申请中，尤其公开了以下化合物：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，11-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯。

2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯具有明显的血管紧张素受体H拮抗活性。与其他Ang II受体拮抗剂相比，2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯具有代谢途径更经济的、使用更安全的优点。申请人对2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯经过广泛而深入的研究，进一步改善了该物质的溶解性、生物适用性和制剂适应性，并研究得到适宜临床使用的药用组合物，使之能够满足临床治疗的需要。

发明内容

本发明提供2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯溶解度改善的衍生物，具体来说，是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，这种衍生物不但代谢途径经济、使用安全，且具有更佳的溶解度和更好的生物适用性，更适于作为药物的使用。

本发明还提供含有上述2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物。本发明药用组合物制备简单、制剂性能优良。

本发明还提供上述药用组合物的制备方法。

本发明的其他目的包括，提供一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括给予患者个体施以药理有效量的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐。特别是在治疗哺乳动物高血压患者个体中的应用。