[发明专利]4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的新的合成方法。

背景技术：

4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物是研究或者/和合成针对辣椒素受体(Vanilloid receptor1，TRPVl或VR1)新一类拮抗剂的关键中间体。Vanilloid receptor1(据 文献(Neuropharmacology2002，42，873))是短暂受体潜在的离子通道家族中的 一员(the transient receptor potential(TRP)ion channel family)，是研究新型止痛 药开发的重要受体。以4-(2-吡啶基)哌嗪为骨架研究或者合成Vanilloid receptor1 有效的拮抗剂日益受到广泛的关注，到目前为止，已经有多种以4-(2-吡啶基)哌 嗪类化合物为骨架的活性结构。文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13， 3611-3616)报道了针对Vanilloid receptor1受体的拮抗剂化合物1和BCTC以及相 应的活性测试实验，文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，719-723)报道了 拮抗剂化合物2和相应的活性测试实验，文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，48， 1857-1872)报道了拮抗剂化合物3和相应的活性测试实验，文献(Bioorg.Med. Chem.Lett.2006，49，3719-3742)报道了拮抗剂化合物4和相应的活性测试实验， 基于4-(2-吡啶基)哌嗪为骨架的TRPVl拮抗剂其结构分别如下所示：

以上结构均包含了4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物骨架，通过药物分子设计 (SAR)，其不同位置上可以引入不同的R基团，得到4-(2-吡啶基)哌嗪类化合 物骨架结构，如下式所示：

然后进行化合物库的合成，广泛筛选找出更具活性和专一性的Vanilloid受 体1(VR1)拮抗剂。为了更好的进行官能团转换，R2位置引入一个活性基团 非常重要，因此，4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪化合物的制备作为VR1拮抗剂研究/ 合成的关键中间体，在化合物库的合成中起着重要作用。一旦临床药物的发现， 4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪中间体将具有巨大的工业生产价值。

目前，关于4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，如下所述：

1、文献(Eur.J.Org.Chem.2001，7，1371-1376和J.Med.Chem.2006，49， 3719-3742)报道，以3-氯吡啶(5)为原料，在低温下与碘反应生成其取代物(6)， 之后与和10当量的哌嗪在高温(250℃)通过微波进行反应生成4-(3-碘-2-吡啶 基)哌嗪(7)，最后得到重要中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)，如 下反应式所示：

该方法存在如下缺陷：3-氯吡啶(5)转化为2-氯-3-碘吡啶(6)的碘化反应 需要在-78℃低温下进行。

2、文献(J.Org.Chem.2004，69，7752-7754)报道以2-氯-3-硝基吡啶(9) 为原料，经还原、重氮化、碘代和保护来制备得到化合物(8)，如下反应式所示：

该方法存在如下问题：2-氯-3-硝基吡啶(9)在该条件进行还原，除了会产 生2-氯-3-碘吡啶(6)产物外，反应中经常会产生副产物3-氨基吡啶。

另外，上述两条方法存在如下共同问题：2-氯-3-碘吡啶(6)转化为4-(3- 碘-2-吡啶基)哌嗪(7)的N-烷基化取代反应不仅仅需要使用大大过量的哌嗪， 而且反应条件苛刻，需要在高温或微波条件下进行反应，且常伴有副产物1，4- 二(3-碘-2-吡啶基)哌嗪产生，反应难以控制、产物分离困难，总收率低，不适 合大规模制备或工业化生产。

发明内容：

本发明的目的是提供一种优化的、条件温和、具备大规模制备价值的4-(3- 碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条 件苛刻、有副产物产生、产物分离困难、总收率低不适合规模生产的技术问题。 本发明的技术方案：

4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物，其结构下所示。

本发明对4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成路线进行了改进，具体改 进的合成路线如下反应式所示：