[发明专利]N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种哌嗪羧酸盐酸盐的制备方法，特别涉及N-Boc-哌嗪乙酸盐 酸盐的制备方法，其中Boc为叔丁氧羰基。

背景技术：

N-Boc-哌嗪乙酸是较为重要的常用药物中间体，对于N-Boc-哌嗪乙酸的制 备，文献报道的是以对N-Boc-哌嗪为原料，在碳酸铯或碳酸钾条件下和溴代乙 酸乙酯反应得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters； 13，4，2003；723～728；WO2004/56782)；然后通过水解N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，利 用硫酸氢钾溶液调节溶液的酸碱性得到白色粉末状的N-Boc-哌嗪乙酸，但是通 过这种方法得到的产物收率低<70％，且重量含量不高(WO2004/63198)。这是由 于产物极易溶于水，从而很难将无机盐--硫酸氢钾从产品中分离出来。正因如此， 目前还没有有效的制备这一产品的工业合成方法。然而，盐酸盐形式的N-Boc- 哌嗪乙酸具有稳定性好，易分离，晶型好和易纯化的特点。因此，找一种符合工 业合成需要的的制备N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的方法，就成为本发明需要解决的 关键问题。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，主要解决 现有制备方法存在的产物收率低、且重量含量不高的技术问题。本发明这种方法 具有反应条件温和、反应时间较短的特点，有利于规模化工业生产。

在研发初期，我们对不同的碱进行了筛选，其结果是：若碳酸钠作为碱，则 反应的速度较慢，而且收率偏低；碳酸铯和碳酸钾具有较佳的反应效果；对比使 用碳酸钾的成本低于使用碳酸铯，我们即选择碳酸钾作碱进行该反应。同时也对 反应溶剂进行了筛选，发现DMF和乙腈作溶剂时反应的收率较高，而其它溶剂 (例如：乙酸乙酯，甲苯等)则不适合该反应进行。考虑到DMF在后处理较难 除去，选择乙腈作为本反应的溶剂。反应结束后用水淬灭，经过常规的后处理得 到的N-Boc-哌嗪乙酸乙酯无需进一步纯化即可进行下步水解反应，这些是本发 明的优势之一。为了寻找合适的水解试剂，我们对氢氧化钠和一水合氢氧化锂进 行了对比实验，结果表明尽管氢氧化钠可以使水解反应发生，但是反应时间太长， 不适合反应进行；而一水合氢氧化锂则可以在一到两个小时完成反应。

本发明的技术方案：

本发明以常规、易得的N-Boc-哌嗪和溴代乙酸乙酯为原料，依次通过取代 和水解两步连续反应得到N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐。

本发明的具体合成工艺路线如下：

所述的取代反应是：以N-Boc-哌嗪和溴代乙酸乙酯为原料，以乙睛或DMF 为溶剂，以碳酸盐做碱制备N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，反应结束后过滤，滤饼用水 溶解然后加甲基叔丁基醚提取，浓缩即制得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％ 以上；优选的溶剂为乙睛，优选的碳酸盐为碳酸钾。原料投料摩尔比为N-Boc- 哌嗪∶溴代乙酸乙酯∶碳酸钾＝1∶1∶2。加料方式是滴加，即溴代乙酸乙酯的乙 腈溶液缓慢滴加到N-Boc-哌嗪的乙腈溶液中。滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液的 反应温度控制范围可为0～82℃。滴加完溴代乙酸乙酯的乙腈溶液后的反应时间 为1～2小时。

所述的水解反应是：N-Boc-哌嗪乙酸乙酯在四氢呋喃和水溶液中，经一水合 氢氧化锂水解，过滤得到白色粉状固体N-Boc-哌嗪乙酸锂盐。用甲醇溶解并调 节溶液pH＝1～3，白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐析出，过滤后烘干即得产品， 纯度可达97％以上，收率可达85％～90％。水解反应温度控制范围为0～25℃。 调节溶液pH值用的是氯化氢的甲基叔丁基醚溶液。