[发明专利]1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种1—丁基—2—羟基芳烷哌嗪衍生物，以及该衍生物作为广谱抗抑郁症 药物的应用。

背景技术

抑郁症是一种以情感性精神障碍为主要表现类型，显著而持久的心境低落为主要特 征的综合症。主要表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓，甚至企图自杀等症状。 抑郁症作为一种慢性精神疾病，因治疗的疗程长，显效慢，且复发率，致残率及自杀率 较高，己成为困扰我国医疗卫生事业的一大难题。根据世界卫生组织(WHO)发表的 《世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次 于心脏病的第二大疾病，成为影响人类健康的严重问题。

目前，抗抑郁药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末 梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究 表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰 胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)等五种神经递质相关。

抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非 选择性抗抑郁药主要包括：单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)； 选择性再摄取抑制剂主要有：选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)、去甲肾 上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂 (NDRIs)、5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)、5-HT再吸收促进剂等。

早期的单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药，存在着严重的不良反应；随后的选择 性NA再摄取抑制剂和选择性5-HT再摄取抑制剂虽然不良反应较少，但仍存在起效慢、 疗效不确切等缺陷，因此，以上的几类药物用于治疗抑郁症的效果均不理想。到目前为 止，现有的抗抑郁药物仍不能满足临床治疗需要。

1997年美国推出了第一个能同时抑制5—HT和NA再摄取的双重抑制剂文拉法辛 及2004年上市的度洛西汀，它们较氟西汀等选择性五羟色胺再摄取抑制剂及瑞波西汀 等去甲肾上腺素再摄取抑制剂具有起效快的特点，对重症抑郁症和难治性抑郁症均有明 显疗效。从文拉法辛开始，开发对5-HT及NA双重作用途径、起效快、副作用小、作 用强的新型抗抑郁药成了研发的重点和重要发展方向。

目前，已有多方研究表示在双重再摄取抑制剂中加入对多巴胺作用后，对于治疗抑 郁症可取得更好的效果。在双重再摄取抑制剂基础上发展起来的5-HT、NA、DA选择 性三重再摄取抑制剂(也称“广谱”抗抑郁剂)目前还处于临床研究阶段。如由DOV Pharmaceutical公司研发的三重再摄取抑制剂DOV-216303处于III期临床；葛兰素史克 公司与NeuroSearch公司共同开发的NS-2359目前正处于抗抑郁II期临床。这些单胺递 质三重再摄取抗抑郁剂具备疗效强、起效迅速等优势，正成为抗抑郁药研发领域关注的 重点。

申请人在中国专利ZL02111934.1中公开了一种芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗 抑郁症药物中的应用，其中优选化合物N¹-苄基-N⁴-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基) 羟乙基]哌嗪(IV-19，SIPIyy24，结构式见图1)对5-HT和NA的再摄取具有双重抑制 作用，动物体内具有较强的抗抑郁生物活性。但进一步研究发现，其抗抑郁效果还不够 理想、副作用较大。

随后，申请人在中国专利ZL200510030354.1中公开了化合物SIPIyy24的光学异 构体及应用，研究表明：其(1S，2R)光学异构体(代号SIPI5286)对三种单胺递质 5-HT，NA与DA的再摄取都有抑制作用，是新型三重再摄取抗抑郁剂，其抗抑郁活性 和安全性均优于消旋体，更具有作为新型抗抑郁药的价值。但进一步研究发现，SIPI5286 半衰期短，成药性不好。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一种1—丁基—2—羟基芳烷哌嗪衍生物，以 克服现有技术存在的疗效差、毒副反应大、起效慢的缺陷，以解决临床难题和满足临床 用药需求；

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述衍生物在制备治疗抗抑郁症药物中的 应用。

本发明所说的1—丁基—2—羟基芳烷哌嗪衍生物为具有如结构通式(1)所示的化合 物及其光学异构体的游离碱或盐：