[发明专利]可注射原位交联水凝胶及其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 200810043845.3 申请日: 2008-10-16
公开(公告)号: CN101721349A 公开(公告)日: 2010-06-09
发明(设计)人: 舒晓正 申请(专利权)人: 常州百瑞吉生物医药有限公司
主分类号: A61K9/00 分类号: A61K9/00;A61K31/715;A61K38/02;A61L31/06
代理公司: 上海浦一知识产权代理有限公司 31211 代理人: 王函
地址: 213025 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 注射 原位 交联 凝胶 及其 制备 方法 用途
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种水凝胶,尤其涉及一种可注射原位双硫键交联水凝胶,此外本发明还涉及该可注射原位交联水凝胶的制备方法及其在医药或外科手术中的用途。

背景技术

水凝胶是最常见也是最为重要的一种含有大量水但不溶于水的物质,它在水中可以吸收超出自重达几百倍的水仍能保持其形状。绝大多数的生物、植物内存在的天然凝胶以及许多化学合成的凝胶均属于水凝胶。高分子凝胶是一类常见的水凝胶,其结构是高分子之间组成的三维交联网络,其网络由高分子主链及侧链上有亲水(极性)基团和疏水性基团,或(和)有解离基团组成,溶剂被固定在分子网络中。高分子凝胶的交联网络点,可以是由共价键组成化学交联,也可以是物理交联,如静电作用、氢键作用、疏水作用等等。

水凝胶,尤其是以细胞间质基质材料制备的高分子水凝胶,在生物医药领域具有非常广泛的应用。与合成材料制备的水凝胶相比,以细胞间质基质制备的水凝胶具有很多优点:如可以模拟生物体内的天然环境、很高的含水量、良好的通透性、更好的生物相容性、以及可调节的酶降解性能等等(Silva等,Curr Top Dev Biol,64,181,2004;Drury等,Biomaterials,24,4337,2003)。更重要的是,细胞间质基质可具有生物诱导作用,可以定向和诱导组织的特异性修复。例如透明质酸钠是一种天然细胞间质基质高分子,具有管理细胞粘附和迁移、调节细胞分裂和分化等生物学功能。高分子量的透明质酸钠可以诱导鸡胚胎肢干骨髓干细胞分化为软骨细胞(Kujawa等,Develop Biol,114,519,1986)。因此以细胞间质基质制备的水凝胶在生物医药(尤其是组织工程)领域得到了越来越多的重视。

虽然水凝胶具有很多优点,然而使用方式却在相当程度上限制了水凝胶在生物医药领域的广泛应用。目前很多水凝胶医药产品都被制备成薄膜、多孔海绵等形式,如明胶海绵、胶原海绵等等。通常这些产品只能外用或结合开放式手术使用。然而随着医学技术的发展,越来越多的医生和病人倾向于微创手术,希望医药产品也可以通过内窥镜方式的使用,这对生物医药产品的开发提出了新的挑战。

可注射的水凝胶医药产品可以通过内窥镜的方式使用,也可以结合微创手术使用,同时适合于任何复杂形状的三维伤口,可以很好地粘附于创面,在生物医药领域具有广泛的应用前景。例如多种以透明质酸钠为原料制备的可注射交联水凝胶,目前作为新一代的除皱填料,克服了胶原类除皱填料的免疫原性风险,在美容方面得到了广泛的应用。Restylane(Q-Med,瑞典),Hylaform(Inamed Corporation,美国),Juvederm(Leaderm,法国),Belotero(Anteis,瑞士),Puragen(Mentor Corporation,美国)均已在欧洲上市(其中Restylane和Hylaform还通过了美国FDA的审批),是这一类新一代除皱填料的代表性产品。

目前大多数水凝胶类生物医药产品的制备方法都采用先进行化学交联、然后纯化除去残余交联剂和副产物的工艺。然而化学交联剂通常有较大的毒副作用,即使是复杂的工艺也难以保证彻底除去残余交联剂。更为严重的是,对于部分官能团发生交联反应的残余交联剂,已经通过共价键固定在水凝胶中,无法除去。这些残余的交联剂可能在在临床使用上引起发炎等毒副症状。例如,明胶海绵中微量的残余交联剂引起了生物体较为严重的炎症反应。前述的多种以透明质酸钠为原料制备的可注射交联水凝胶也均采用先交联后纯化的制备工艺。例如,Restylane和Hylaform分别通过1、4-丁二醇二环氧丙醚和二乙烯基亚砜与透明质酸钠羟基之间的化学反应制备(Malson等,EP0185070,1985;Balazs等,US4582865,1986;Balazs等,US4713448,1987);然而残余的1、4-丁二醇二环氧丙醚和二乙烯基亚砜很难从水凝胶中彻底除去,同时单端反应的1、4-丁二醇二环氧丙醚或二乙烯基亚砜已经通过共价键固定在水凝胶中,无法除去。上述的局限性不仅需要复杂的纯化工艺,同时还导致了临床使用的风险。

双硫键交联水凝胶近年来得到了一定的研究。双硫键是一种可逆的化学键,自由巯基可以氧化成双硫键,双硫键可以还原为自由巯基。例如双硫键交联的水凝胶目前已被用作细胞培养基质,加入细胞相容的双硫键还原剂即可非常方便地收集细胞。

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