[发明专利]3-取代芳香基丙酸的快速合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种3-取代芳香基丙酸的快速合成方法，可以通过简便的实验手段大量合成各种3-取代芳香基丙酸。

背景技术：

3-取代芳香基丙酸化合物在构建小分子药物中有着重要的地位，是许多药物分子结构中的重要组成部分，如某些抗爱滋病药、非甾体类抗炎药以及精神病药物中都含有3-取代芳香基丙酸结构，它们都具有不错的疗效。

3-取代芳香基丙酸的合成有以下报道：1)通过肉桂醛和RuCl₃/三环己基磷反应或TMSCN/Lewis base合成；2)通过氢化肉桂醛和亚硝酸钠反应合成；3)通过肉桂酸的铱催化或生物催化还原反应合成；4)苯乙烯的氢羧基化合成等等。通常合成取代的3-苯基丙酸的方法包括以下两步反应：首先由醛和丙二酸通过Knoevenagel-Doebner缩合得到相应的肉桂酸，然后通过催化氢化得到相应的取代的3-苯基丙酸。该方法需要贵重金属催化，成本高，反应时间长，后处理复杂，不利于应用操作，而且第二步反应是催化氢化还原反应，并不适用于苯环上带有硝基、卤素等基团的醛为原料来制备取代的3-苯基丙酸。Anuj Sharma等对上述方法进行改良，报道了微波合成3-苯基丙酸的方法，缩短了反应时间，但其仍不适用于硝基、卤素等敏感基团，也不能满足大量的制备生产的需要。

发明内容：

本发明的目的是寻找一种简单方便经济的3-取代芳香基丙酸新的实用合成方法，主要解决现有合成方法中存在的后处理复杂、分离纯化困难，产率低，合成成本高，适用性不广等技术问题。

本发明的技术方案：

本方法是以芳香甲醛和二甲亚叉基丙二酸酯为原料，在甲酸-饱和脂肪胺混合溶剂中回流反应，再通过碱化萃取，酸化萃取纯化，直接得到高纯度的3-取代芳香基丙酸。

其中，X为CH或N；R为烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或硝基中的一种。所用的取代芳香甲醛与二甲亚叉基丙二酸酯的摩尔比为1∶1。甲酸和饱和脂肪胺的摩尔比为1∶1～1∶5。甲酸和饱和脂肪胺的最优摩尔比为1∶2.5。所用的饱和脂肪胺为三元胺，包括但不限于三甲胺、三乙胺、三丙胺或三丁胺中的一种，优先选用三乙胺。反应为常压加热回流反应，反应时间为6～12小时。

本发明的有益效果是：不仅改善了已知既有方法存在的成本高，反应时间长，后处理复杂，不利于应用操作的缺点，而且解决了由于涉及催化氢化还原反应，常规方法不适用于苯环上带有硝基、卤素等基团的醛为原料来制备3-取代苯基丙酸的问题。本发明对硝基、卤素等基团无影响，而且合成工艺简洁，纯化分离方法简便。由于避免使用现有技术中所需的具有一定分离难度的柱层析分离手段，不仅分离收率获得了大大提高，而且合成路线的应用范围也得到扩大，因此可以有效地降低成本。本方法可以应用于各种3-取代芳香基丙酸的大量合成。

具体实施方式：

实施例1至7

表1：由取代苯甲醛合成相应的3-取代苯基丙酸

a：分离收率b：HPLC纯度

典型反应步骤：将2-甲氧甲基苯甲醛(2g，13.3mmol)和二甲亚叉基丙二酸酯(1.92g，13.3mmol)加入到干燥的5mL甲酸和13mL三乙胺中，回流搅拌10小时；将反应液用冰浴冷却，加水20mL，然后滴加1M NaOH溶液调节pH＝9～10。所得溶液用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，分离的水相滴加6M HCl溶液调节pH＝2～4，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，乙酸乙酯相合并，加无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到3-(2’-甲氧甲基苯基)丙酸。

2a.核磁共振氢谱¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δppm：7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.22(m，3H)，4.51(s，2H)，3.41(s，3H)，3.03(t，J＝8.0Hz，2H)，2.71(t，J＝8.0Hz，2H)

HPLC纯度：97％；产率：81％

2b.核磁共振氢谱¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δppm：7.31-7.14(m，4H)，4.46(s，2H)，3.40(s，3H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)

HPLC纯度：99％；产率：80％