[发明专利]抗血癌的异黄酮磺酸酯衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗血癌的异黄酮磺酸酯衍生物及其合成方法。

背景技术

异黄酮化合物大豆苷元(Daidzein，4’，7-二羟基异黄酮)具有抑制癌细胞生长的生理活性(Sarhyyamoonhy N.Wang T.T.Y.1997.14：2384).但是，大豆苷元在处理HL-60细胞时，对细胞生长诱导分化作用较弱，NBT阳性细胞数低于10％(焦鹭，中华血液学杂志，1990，11，83)。以其为原料药制成的片剂或胶囊主要用于治疗冠心病、脑血栓形成、脑梗塞、脑出血后遗症，亦可用于高血压引起的颈项强痛、头痛、头晕及早期突发性耳聋.由于大豆苷元水溶性和脂溶性都很差，导致在临床应用中仅能制成口服剂型且存在生物利用度低，制成的片剂或胶囊体内吸收缓慢，1～2周才能显效(汤丽娟，乔培香，张凌云.药学学报.1989，24，778.)。目前国内外报道其衍生物有50多种，但还未见有在抗癌方面有较为成功改造的例子。为了提高大豆苷元类化合物的抗癌活性，扩大抗癌谱，改善大豆苷元的溶解性，解决临床应用中存在的生物利用度低、吸收差、显效慢、活性低的缺点，以大豆苷元为先导化合物，对其进行修饰，寻找更有效的抗癌药物具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗血癌的异黄酮磺酸酯衍生物，其抑制癌细胞生长能力强，生物利用度高。

本发明的另一目的是提供抗血癌的异黄酮磺酸酯衍生物的合成方法。

本发明是这样来实现的，其化学通式为：

其中，R₁为芳磺酸酯基，R₂为OR₃、芳磺酸酯基，R₃为C1～C2的烷基。

本发明的一个优选化合物是：

本发明的第二个优选化合物是：

本发明的第三个优选化合物是：

本发明的异黄酮衍生物4’-苯磺酰氧基-7-甲基异黄酮的合成方法是，选择性磺酸酯化时使用的有机溶剂与催化剂的物质的量之比在1000∶1～1∶100)。有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，吡啶，丙酮，二氧六环苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯等。催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，有机碱为叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶等有机碱。烷基化反应所用的试剂为卤代烃，硫酸酯，酰基化反应所用的试剂为酰氯，酸酐。

用本发明所合成的化合物可用柱层析，重结晶方法加以分离纯化。如用溶剂重结晶方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。例如：异丙醇-石油醚，三氯甲烷-丙酮，二氯甲烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚，四氢呋喃-冰醋酸等混合溶剂。用柱层析，可用硅胶，或氧化铝作固定相，推荐的流动相可为异丙醇-石油醚，三氯甲烷-丙酮，二氯甲烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂。其体积比极性溶剂∶非极性溶剂＝10-0.1∶1，例如：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1。

本发明的有益效果是：本发明的化合物酯溶性相对与大豆苷元而言，极大改善。对其中的优选化合物用MTT法进行了抗肿瘤实验，实验结果表明所合成的化合物具有对人白血病细胞HL-60有抑制作用。

具体实施方式

下面通过实例来对本发明作进一步说明，这些实例仅用于对本发明进行举例说明，而不应该理解为对本发明进行限制。

实施例1  化合物4’，7-二苯磺酰氧基异黄酮的合成  

取大豆苷元(0.4mmol，0.1016g)分散于10mL二氯甲烷之中，加入0.01g叔丁醇钾，于-20℃在Ar保护下，慢慢滴加0.96mmol(0.1694g)苯磺酰氯。保温2.5h.将混合物过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(三氯甲烷/丙酮＝10∶1)得纯品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s)，7.90(4H，d，J＝7.6Hz)，7.72(2H，m，)，7.58(4H，t，J＝7.6，8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，⁴J＝2.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)；m/z(E1)535.20(M⁺+1，100％).