[发明专利]用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法

权利要求书

1.一种用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，包括：

(1)脱水反应步骤；以硫酸长春碱为原料，以强路易斯酸为脱水剂，在非离子弱碱性溶剂中，进行脱水反应得到含脱水长春碱和6’-N_b-oxide-leurosine的溶液；

(2)纯化处理步骤；将含脱水长春碱和6’-N_b-oxide-leurosine的溶液进行纯化处理，得到脱水长春碱和副产物6’-N_b-oxide-leurosine；

(3)溴代缩环一体化反应步骤；对脱水长春碱加入溴代稳定剂，在溴代反应剂的作用下进行溴代反应合成中间产物溴代脱水长春碱，反应结束后，再加入缩环试剂，进行缩环反应得到长春瑞滨粗产物；

(4)分离步骤；对长春瑞滨粗产物采用硅胶干柱分离后，再进行反相柱分离，得到含量大于98％的长春瑞滨；

(5)精制步骤；对含量大于98％的长春瑞滨采用Sephadex LH-20柱精制，与酒石酸进行成盐反应，得到99.5％的长春瑞滨酒石酸盐；

(6)副产物加工步骤；将所述步骤(2)得到的副产物6’-N_b-oxide-leurosine，在Zn粉及三甲基氯硅烷构成的催化剂作用下，反应得到6’-N_b-oxide-leurosine的脱水产物，然后在(CF₃CO)₂O与NaBH₄的共同作用下得到长春瑞滨粗产物。

2.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述脱水反应步骤中，所述强路易斯酸为BF₃，SOCl₂，POCl₃，C₂O₂Cl₂其中的一种或其中两种的混合物；所述非离子弱碱性溶剂为吡啶、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、N，N-二甲苯胺其中的一种或其中两种的混合物；所述脱水反应温度为4～30℃，反应时间6～12小时。

3.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述纯化处理步骤的过程为：将含脱水长春碱和6’-N_b-oxide-leurosine的溶液加入3～5倍体积的冰水，调节pH值为8.5～11，用有机溶剂萃取后再进行结晶；其中萃取用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚及正己烷中的一种或其中两种的混合物；产物经过萃取、蒸干后，将蒸干物在40～60℃下溶解于由甲醇和水组成的溶剂，所述溶剂体积比为甲醇∶水＝5∶1～2∶1，在0～6℃结晶，过滤所得固体物为脱水长春碱；滤液蒸干后溶解于结晶溶剂，在-10～-30℃冷冻结晶，过滤所得固体物为副产物6’-N_b-oxide-leurosine。

4.如权利要求3所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述纯化处理步骤中，所述结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种。

5.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述溴代缩环一体化反应步骤中，所述溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行，所述溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟乙酸的混合物，溴代琥珀酰亚胺与脱水长春碱的化学当量比为1.2～1∶1，三氟乙酸的用量为每升无水二氯甲烷中加入10～30ml；所述溴代稳定剂为：吡啶、乙二胺、二乙胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺中的一种或其中两种的混合物；溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为0.6～1.4∶1；溴代反应温度为-50～-80℃，反应0.5～1.5小时；溴代反应结束后，加入含有四氟硼银的四氢呋喃水溶液进行缩环反应，四氢呋喃水溶液由体积比1∶2～3∶1的四氢呋喃和水组成，四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为2∶1～4∶1，四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为1～4∶1，缩环反应在30～60℃下进行，反应2～5小时；反应结束，蒸干四氢呋喃后，调节溶液pH值为8.5～10.0，用三氯甲烷萃取得到长春瑞滨粗产物。