[发明专利]用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学物质或药品的制造方法，具体涉及以硫酸长春碱为原料，合成长春瑞滨酒石酸盐的方法。

背景技术

长春花Catharanthus roseus(L).G.Don是夹竹桃科长春花属重要的药用植物，它含有长春花质碱、文多灵碱、长春碱、长春新碱、环氧长春碱等100余种生物碱成分，其中多数具有生物活性，长春碱与长春新碱是目前应用最广泛的天然植物抗肿瘤药物之一。但是，由于这两种生物碱对神经系统及注射局部正常组织刺激较大，限制了其在临床上的应用。因而通过化学合成等方法得到抗肿瘤效果更好、毒性更低的新的生物碱已经成为必需。目前已经问世并且大面积使用的新一代抗癌药物长春瑞滨及长春氟宁等，就是在植物提取得到的生物碱的基础上，通过化学半合成而得到的。

长春瑞滨(商品名：Navelbing)是一种新型的半合成长春碱类抗癌药物，化学名称3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’-去甲长春花碱。主要通过抑制着丝点微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期，是一细胞周期特异性的药物。其在结构上的改变，具有强而专一的抗有丝分裂特性，并且表现出比其它长春碱类抗癌药物神经毒性低，抗肿瘤活性强的特性。但是，由于长春瑞滨本身结构的复杂性，使得其合成的产率低，并且受到传统分离纯化制备技术的限制，得到的长春瑞滨的纯度较低。

目前得到脱水长春碱，主要采用SOCl₂或POCl₃/DMF试剂脱水，但是副反应多，所得产物的纯度也不高；目前分离长春瑞滨多以多次硅胶及氧化铝柱分离为主，繁琐且效率低下，严重影响了总收率。

发明内容

本发明提供一种用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，解决现有合成长春瑞滨酒石酸盐方法副反应多、所得产物纯度不高以及效率低下的问题。

本发明的一种用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，包括：

(1)脱水反应步骤；以硫酸长春碱为原料，以强路易斯酸为脱水剂，在非离子弱碱性溶剂中，进行脱水反应得到含脱水长春碱和6’-N_b-oxide-leurosine的溶液；

(2)纯化处理步骤；将含脱水长春碱和6’-N_b-oxide-leurosine的溶液进行纯化处理，得到脱水长春碱和副产物6’-N_b-oxide-leurosine；

(3)溴代缩环一体化反应步骤；对脱水长春碱加入溴代稳定剂，在溴代反应剂的作用下进行溴代反应合成中间产物溴代脱水长春碱，反应结束后，再加入缩环试剂，进行缩环反应得到长春瑞滨粗产物；

(4)分离步骤；对长春瑞滨粗产物采用硅胶干柱分离后，再进行反相柱分离，得到含量大于98％的长春瑞滨；

(5)精制步骤；对含量大于98％的长春瑞滨采用Sephadex LH-20柱精制，与酒石酸进行成盐反应，得到99.5％的长春瑞滨酒石酸盐；

(6)副产物加工步骤；将所述步骤(2)得到的副产物6’-N_b-oxide-leurosine，在Zn粉及三甲基氯硅烷构成的催化剂作用下，反应得到6’-N_b-oxide-leurosine的脱水产物，然后在(CF₃CO)₂O与NaBH₄的共同作用下得到长春瑞滨粗产物。

所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述脱水反应步骤中，所述强路易斯酸为BF₃，SOCl₂，POCl₃，C₂O₂Cl₂其中的一种或其中两种的混合物；所述非离子弱碱性溶剂为吡啶、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、N，N-二甲苯胺其中的一种或其中两种的混合物；所述脱水反应温度为4～30℃，反应时间6～12小时。