[发明专利]一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物，同时还涉及该含萘酰亚 胺结构的多胺衍生物的制备方法和应用。

背景技术

具有简单开链结构的天然多胺分子，如PUT(putrescine 1)，SPD(spermidine 2)，SPM(spermine 3)。它们存在于原核及真核细胞内，是维持细胞生长的重要 因素。研究发现，在快速分化、增殖的细胞如肿瘤细胞、成骨细胞中，这些 多胺的浓度水平明显高于正常细胞，高浓度的多胺水平与肿瘤细胞的生长存 在必然的关联性。多胺类化合物是一类含有两个或两个以上氨基和亚氨酸的 长链脂肪族化合物，具有刺激RNA(核糖核酸)和蛋白质合成的作用。目前 与多胺相关的研究已经深入到NMDA受体调控剂、多胺毒素、硼中子捕捉治 疗以及多胺骨架做为药物运载体等多个方面。1，8-萘酰亚胺类化合物作为 DNA嵌入剂、切断剂的母体具有以下特点：(1)具有良好的平面刚性结构， 有利于分子同DNA的结合，特别是嵌入能力；(2)分子中较长共轭体系，使 它们具有独特的光谱性质，最大吸收波长一般大于330nm，这一特性使以1， 8-萘酰亚胺类化合物为母体的DNA切断剂在场波长照射下即可使分子有效活 化，从而产生活性，实现DNA的选择性切断；(3)此类化合物的分子结构特 点，导致它们具有较强的可修饰性，对于“手臂”的连接和活性基团的引入 一般可以通过简单的缩合反应实现，这对DNA切断剂的最后“组装”十分有 利。由于这些特点，1，8-萘酰亚胺类化合物被广泛应用于抗肿瘤药中，甚至 有的进入II期临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物，以拓宽多胺 类化合物的研究及应用领域。

进一步，本发明的目的在于提供一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物的制 备方法。

另外，本发明的目的还在于提供一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物在制 备抗肿瘤药物、抗肿瘤药物先导化合物、多胺通道选择性化合物(选择性作 用于多胺通道的化合物)、DNA嵌入剂及嵌入型DNA切断剂等方面的应用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案采用了一类含萘酰亚胺结构的多 胺衍生物，其通式如下：

其中，L＝1或2，m＝1或2，n＝1或2，R＝H，Br，Cl，-NO₂或-NH₂。

同时，本发明的技术方案还在于采用了一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生 物的制备方法，包括以下步骤：

(1)以饱和脂肪二胺为原料，与二叔丁氧基甲酸酐(BOC₂O)反应得到 化合物a；

(2)将化合物a溶于乙腈溶剂中，在K₂CO₃作用下与N-溴代烷基邻苯二 甲酰亚胺反应，然后与二叔丁氧基甲酸酐(BOC₂O)反应经过柱层析得到化 合物b；

(3)化合物b溶于无水乙醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物c的 混合物；

(4)含化合物c的混合物溶于乙腈溶剂中，在K₂CO₃作用下，与N-溴代 烷基1，8萘二甲酰亚胺反应，然后与二叔丁氧基甲酸酐(BOC₂O)反应经过 柱层析得到化合物d；

(5)化合物d溶于乙醇，用含4M盐酸的乙醇溶液脱保护得到含萘酰亚胺 结构的多胺衍生物盐酸盐e。

步骤(1)中所述的饱和脂肪二胺为C_3-4的饱和脂肪二胺。

步骤(2)中所述的N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺中的烷基为C_3-4的饱和 脂肪烷基。

步骤(4)中所述的N-溴代烷基1，8萘二甲酰亚胺中的烷基为C_3-4的饱 和脂肪烷基。

另外，本发明的技术方案还采用了该含萘酰亚胺结构的多胺衍生物在制 备抗肿瘤药物方面的应用，在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用，在制 备多胺通道选择性化合物方面的应用，在制备DNA嵌入剂及嵌入型DNA切 断剂方面的应用。

本发明的含萘酰亚胺结构的多胺衍生物的合成路线如下：

Scheme 1

Scheme 2

在上述合成路线的具体合成步骤为：