[发明专利]具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊及其制备方法

权利要求书

1、具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊，其特征在于，该纳米胶囊由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，两者的聚乙二醇链段之间和聚乳酸链段之间数均分子量的差别，均不超过±10％；其中一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素，其为聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素，在纳米胶囊中的摩尔比例为98-70％；另一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖，其为乳糖-聚乙二醇-聚乳酸，在纳米胶囊中的摩尔比例为2-30％；连接在聚乳酸链段上的阿霉素处于胶囊内核；连接在聚乙二醇链端的乳糖处于胶囊外层。

2、如权利要求1所述具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊的制备方法，其特征是包括以下步骤和条件：

(1)含有端羧基的嵌段共聚物PEG-PLA-COOH和阿霉素的氨基缩合，合成聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药PEG-PLA-Dox，该合成反应如下：

反应条件为：在三乙胺(TEA)的存在下，在二甲基亚砜(DMSO)溶液中，将嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基进行缩合反应，获得高分子阿霉素键合药；其中，端羧基嵌段共聚物在DMSO溶液中的质量浓度为5-20％；阿霉素的用量是嵌段共聚物端羧基摩尔数的1-2倍，TEA与阿霉素等摩尔量，反应时间是12-36h，反应温度为0℃，合成的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药(PEG-PLA-Dox)中阿霉素的质量含量为10-30％，聚乙二醇的数均分子量400-5000，聚乳酸的数均分子量1000-10000；

(2)合成乳糖-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物Lac-PEG-PLA，其中聚乙二醇的数均分子量400-5000，聚乳酸的数均分子量1000-10000，聚乙二醇和聚乳酸分别与步骤(1)的聚乙二醇段和聚乳酸段的数均分子量相差不超过±10％；

所述的步骤(2)中的乳糖-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成反应如下所示：

其步骤和条件如下：

(a)以叔丁氧羰基保护的氨基聚乙二醇^NBoc-PEG-OH为引发剂，以辛酸亚锡或二乙基锌为催化剂，在甲苯溶液中进行左旋丙交酯的开环聚合，获得带保护端氨基的嵌段共聚物^NBoc-PEG-PLA，其中^NBoc-PEG-OH中PEG的数均分子量为400-5000，与步骤(1)所用PEG-PLA-COOH中的PEG链段的数均分子量相差不超过±10％；丙交酯的用量由^NBoc-PEG-OH的用量计算得到，参照步骤(1)所用PEG-PLA-COOH中PEG与PLA的比例，过量0-10％；辛酸亚锡或二乙基锌催化剂的用量是丙交酯单体摩尔量的0.01-0.5％，甲苯用量是^NBoc-PEG-OH和丙交酯总质量的3-10倍，聚合温度110-180℃，聚合时间12-48h；聚合产物用沉淀剂甲醇、乙醇或乙醚沉降，过滤，洗涤，真空干燥；

(b)脱除嵌段共聚物^NBoc-PEG-PLA中的保护基团^NBoc，具体方法是：将步骤(a)中所得到的带保护端氨基的嵌段共聚物^NBoc-PEG-PLA在二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中0℃条件下搅拌2-4h；二氯甲烷与三氟乙酸的体积比为(1-3)∶1，聚合物在混合溶剂中的质量百分数为10-20％，然后旋转蒸发除去二氯甲烷和三氟乙酸，向得到的固体中加入三乙胺，三乙胺的体积是三氟乙酸体积的1-2倍，10-30℃条件下搅拌6-10h，聚合产物用沉淀剂甲醇、乙醇或乙醚沉降，过滤，洗涤，真空干燥，获得端氨基的嵌段共聚物NH₂-PEG-PLA；

(c)将嵌段共聚物NH₂-PEG-PLA的端氨基和乳糖反应，得到聚乙二醇端含有乳糖基元的嵌段共聚物Lac-PEG-PLA，其中乳糖用量是嵌段共聚物端氨基的5-10倍，反应介质是二甲基亚砜DMSO，其用量是反应物总量的5-20倍，反应催化剂是NaBH₃CN，其用量与乳糖等摩尔，反应温度为20-50℃，反应时间为1-3天，最后用沉淀剂甲醇、乙醇或乙醚沉降，过滤，洗涤，真空干燥；

(3)把PEG-PLA-Dox和Lac-PEG-PLA按摩尔比(98-70)∶(2-30)混合，用透析法制成混合纳米胶囊，具体的步骤和条件是：

(a)将两种嵌段共聚物溶于有机溶剂中，所用的有机溶剂是丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们中任意两种或三种的混合物，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的4-100倍；PEG-PLA-Dox和Lac-PEG-PLA的摩尔比为(98-70)∶(2-30)；

(b)在搅拌条件下，向上述两种嵌段共聚物的混合溶液中滴加二次蒸馏水，形成混合纳米胶束水溶液，水的体积是有机溶剂体积的1-5倍；

(c)将混合纳米胶束水溶液进行透析，除去溶液中的有机溶剂，透析膜截流分子量3000g/mol，透析介质为二次蒸馏水，4-8小时更换一次，共透析24-72小时；

(d)将透析后的混合纳米胶束水溶液浓缩到质量浓度0.5-5％，可以采用旋转蒸发或超滤膜法浓缩；

(e)将浓缩后的混合纳米胶束水溶液冷冻干燥，得到具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊。