[发明专利]具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊及其制备方法，属于高分子药物领域。

背景技术

阿霉素为一种蒽环类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制主要是阿霉素不经分子嵌入DNA而抑制核酸的合成。主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤和神经母细胞癌等。目前临床给药多为静脉滴注，但阿霉素不能透过血脑屏障，且静注后该药迅速分布全身，对骨髓和心脏都有较为严重的毒副作用，尽管用药剂量很大，能到达病灶部位发挥疗效的比例却很低。

高分子作为药物输送的载体，具有多种形式。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子药物载体，包括微米或纳米颗粒、胶束、囊泡和纤维。它们的基本特征，是将药物分子物理分散到这些微米或纳米载体中，利用载体的某种特性，实现药物的定位输送和/或控制释放。这种担载方式总有一个难以克服的缺点：初期暴释。克服上述缺点的有效办法是改成“化学担载”，即将药物分子化学键合到高分子上。通过与高分子的键合，改善药物本身的某种性能或不足，如水溶性，从而开发新的剂型，提高原药的疗效，降低原药的毒副作用。一些脂溶性药物如紫杉醇和阿霉素与具聚乙二醇或聚氨基酸的键合物，属于这一类。已进入临床或临床前研究阶段。

纳米至微米尺度高分子药物或高分子微粒担载药物的显著特征是“增强的渗透和滞留效应”，即EPR效应。EPR效应的直接结果，就是抗癌药物在癌变部位的富集，形成“病灶部位靶向”，到达病灶部位的药物的药效得到充分发挥，因而可以减少给药频率和剂量，减少非靶部位的药物聚集和毒副作用。到目前为止，EPR效应作为高分子载体药物设计的基础和依据，已经引起了人们广泛的研究兴趣。但毛细血管的通透性本身就是一个很复杂的问题，不同的器官、组织，不同的病变，以及不同的病变阶段，毛细血管的结构和通透性都会变化，因此，至今尚不能主动地利用EPR效应来精确设计高分子药物的大小。

在朝着“细胞靶向”努力奋斗的过程中，人们创造了一系列的靶向技术，除了基于材料pH敏感性的胃肠靶向外，还有基于叶酸的癌变组织靶向，基于乳糖的肝靶向，以及“磁靶向”等。中国专利(申请号200610034163.7)公开了一种同时负载药物和纳米磁性颗粒的可生物降解胶囊的制备方法；中国专利CN 101032623 A公开了一种有叶酸受体介导的靶向性壳聚糖类载体及制备方法和应用；中国专利CN 1683016A公开了一种胶质瘤靶向化疗的表面含转铁蛋白载药微粒制备方法。

在发明人已经申请的中国专利(中国专利申请号200410011176.3和200610016559.9)中，公开了两种紫杉醇高分子键合药。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊。该纳米胶囊由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA-Dox和Lac-PEG-PLA)混合组装而成，两者的聚乙二醇链段之间和聚乳酸链段之间数均分子量的差别，均不超过±10％；其中一种嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素(Dox)，即PEG-PLA-Dox，在纳米胶囊中的摩尔比例为98-70％；另一种嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖(Lac)，即Lac-PEG-PLA，在纳米胶囊中的摩尔比例为2-30％。这种纳米胶囊的结构示意图见图1。连接在聚乳酸链段上的阿霉素(Dox)处于胶囊内核，受聚乳酸和聚乙二醇的双重保护，具有缓释功能；连接在聚乙二醇链端的乳糖处于胶囊外层，具有靶向功能，靶标为乳糖受体过表达的癌细胞。所以本发明将“键合技术”和“靶向技术”相结合，可同时实现阿霉素的靶向输送和可控释放，并以“混合胶束”作为自己的特征。

本发明的另一目的是提供上述具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊的制备方法，其步骤和条件如下：

(1)含有端羧基的嵌段共聚物PEG-PLA-COOH和阿霉素的氨基缩合，合成聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药(PEG-PLA-Dox)，该合成反应如下：