[发明专利]一种具有活性表面的聚谷氨酸酯微球及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有活性表面的聚谷氨酸酯微球及其制备方法。

技术背景

近年来，由于生物医用材料领域的需求，对于功能化的高分子材料的研究与应用已经成为新型聚合物与生物医疗领域相结合的热点之一。功能化的聚合物微球在药物载体、吸附材料、分离纯化基质、长程标记物以及诊断用介质等生物医用材料领域具有重要而广泛的应用前景。

通常的聚合物微球仅作为活性物质的包裹材料或填料，微球的基本聚合物成分不具备特殊的功能化活性，因而在某些生物医疗领域诸如药物的定点释放、复杂体系中的有效成分分离提纯、活性物质的体内动态监测等的应用受到很大的限制。事实上，获得功能化的聚合物微球的最简便的方法就是对其聚合物前体进行功能化修饰，换言之，就是在聚合物结构中引入可供反应的活性官能团，这些官能团将在未来的聚合物微球中起到与其他生物活性物质链接的桥梁作用。

聚合物功能化的方法目前主要分为以下几种形式。一.含有功能基团单体的均聚或自聚，例如聚碳酸酯、聚丝氨酸、乳酸-赖氨酸共聚物等(Macromolecules 1990，23：3399-3406；J Am Chem Soc 1992，114：3962-3965；J Am Chem Soc 1993，115：11010-11011)。这种方法的主要问题在于，很多功能化的单体在合成上非常困难，产率较低，在经济效益的层面上大大限制了这类聚合物的进一步开发与应用。二.利用带有功能基团的引发剂诱导单体聚合并由此获得含有活性末端的聚合物分子。例如使用氨基乙醇引发丙交脂开环聚合，将会得到含有氨基末端的聚乳酸(Biomacromolecules 2003，4：477-480)。显而易见的是，通过这种方法在聚合物上获得的功能化基团极为有限。三.在聚合物结构中直接进行功能化修饰。这种方法大多针对天然高分子材料来进行，如壳聚糖、纤维素、多肽(聚氨基酸)等，他们在侧链含有的大量的可反应基团为进一步的功能化修饰提供了很好的基础，而且这种修饰方式将可以获得含有大量功能化基团的聚合物。

聚谷氨酸苄酯是药物载体和基因载体研究中最常使用的材料之一，同时以它制成的微球也被应用于凝胶渗透色谱柱的填料和内毒素吸附清除材料。聚谷氨酸苄酯的缺点在于，完全疏水性、不可控降解以及缺乏功能化基团。目前大多数的改性方式是在聚谷氨酸苄酯侧链引入聚乙二醇、聚酯来改善其溶解性和降解性，或通过水解或氨解的方法在聚谷氨酸的侧链得到活性的羧酸基团或氨基。由于大多数的反应极大的改变了聚谷氨酸的亲疏水性质，到目前为止还未见到有关利用此类改性的聚谷氨酸合成微球的报道和应用。事实上，通过酯交换反应将含有其他可反应基团的醇类分子连接到聚谷氨酸的侧链也是一种常用的有效的聚合物功能化方式，这类反应所需条件相对温和，操作简便，效率高，而且如果可以有效的控制酯交换反应的程度，将使聚谷氨酸酯保持足够的疏水性能，并由此获得具有活性表面的聚谷氨酸微球，开拓其在生物医用材料领域的应用范围。

发明内容

本发明提供了一种具有活性表面的聚谷氨酸酯微球及其制备方法。

一种具有活性表面的聚谷氨酸酯微球，其特征在于，该微球的骨架由苄酯保护的聚谷氨酸组成，其中部分苄酯成分被取代为末端含有氯、双键、叁键、叠氮活性基团的化合物；聚谷氨酸酯的分子量在5，000-20,000范围；氯、双键、叁键、叠氮活性基团的含量相对于聚谷氨酸重复单元的数量为0-100％，不包括0％，相对于聚谷氨酸重复单元的数量其水解程度小于1％；微球直径在0.5-10μm。

一种具有活性表面的聚谷氨酸酯微球的制备方法，包括以下步骤和条件：

1)聚谷氨酸苄酯的合成

以正己胺为引发剂，引发γ-苄基谷氨酸N-羰基羧酸酐(NCA) 开环聚合得到聚谷氨酸苄酯，γ-苄基谷氨酸N-羰基羧酸酐与正己胺的摩尔比为5,000-20,000∶1；所述的聚合溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环，其用量是γ-苄基谷氨酸N-羰基羧酸酐总质量的10～40倍，反应24～120小时，聚合温度为25～40℃；

2)功能化聚谷氨酸酯的合成