[发明专利]阿尔茨海默病显像剂前体物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及阿尔茨海默病显像剂前体物 的制备方法。更具体的说，是涉及阿尔茨海默病显像剂¹⁸F-FDDNP前体化 合物2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘 (DDNP)的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)亦称老年性痴呆症，是一 种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆力减退、认 知功能障碍以及性格改变等症状。现在许多国家包括我国的人均预期寿 命达到70岁。由于老年痴呆与增龄有密切关系，随着人类寿命的普遍延 长，老年痴呆的发病率也大大增加。因此，对于AD发病机理和防治的研 究近些年来已经成为国内外关注的热点。确诊AD的依据是神经纤维缠结 (NFT)及老年斑的病理学活体，但活体对于患者属于创伤性检查，并受 取材部位和量的限制，确诊十分困难。AD其主要病理变化包括神经细胞 外老年斑(senile plakue，SP)，细胞内神经纤维缠结 (neurofibrillary tangles，NFT)和选择性神经元及突触的丢失。有关 AD的发病机制，目前普遍认为是β-淀粉样蛋白(β-amylcidprotein，β -AP)病因学说。β-AP沉积是疾病的早期在疾病进程中β-AP密度增加， 导致淀粉样斑块形成增加。B-AP是SP的主要成分，由淀粉样前体蛋白 (APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶剪切加工后生成，在AD发病中起核心作 用。

阿尔茨海默病临床上以智能损害为主，患病率65岁以上大约为8％左 右，临床特点是，隐性起病，持续进行性的智能衰退而无缓解，常有失 语等症状出现。在AD发病机理方面，脑中β-淀粉样斑块的形成是一个主 要因素，如果能定量测定脑内淀粉样物质沉积物，将大大提高监测AD进 展和评估治疗效果的能力。β-淀粉样斑块显像剂对于AD的早期诊断具 有重要的临床意义。

在阿尔茨海默病的显像诊断上，目前缺乏一种能够对其进行显像和 定位的方法，所以对患者的确切诊断要等到尸检病理切片来验证。为此国 内外都将PET显像剂的研究作为AD诊断研究的一个重点。

PET全称为正电子发射断层显像(positron emission tomography)，它是一种无创性探测用正电子放射性核素标记的生理性 示踪剂在活体内分布状态的断层显像技术。每种疾病都会经历基因突变 →代谢异常→形态改变的发展过程。将极其微量的正电子核素标记的代 谢显像剂(如18F-FDG)通过静脉注射引入人体内，这些示踪剂直接参与 体内组织器官的葡萄糖代谢。此时我们就可以在体外采用特殊的探测仪 器(PET)探测这些示踪剂在体内被细胞转运、摄取、分布和滞留过程， 动态、定量、灵敏和精确地显示其在正常人或病人体内的空间分布、数 量及随时间的变化，可以在疾病发生功能、代谢等早期改变阶段，从分 子水平发现病变，故称之为生化显像或分子显像。

国外文献报道18F-FDDNP(US2004/0072371A1)，其化学名为2-(1， 1-二腈丙烯-2-)-6-(2-(18F)-氟乙基)-甲基氨基萘有可能成为临 床AD诊断及疗效检测PET显像剂。该显像剂制备过程中所用的前体物为 2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿尔茨海默病显像剂前体物2-(1，1-二 腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘新的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案予以实现：

具有下列结构的阿尔茨海默病显像剂前体物(I)的制备方法，

其特征在于：

(1)将化合物(II)水解得到化合物(III)；

(2)化合物(III)与化合物(IV)反应生成化合物(V)；

(3)化合物(V)和丙腈二缩合得到化合物VI；

(4)化合物VI与对甲苯磺酸酐反应生成目标化合物(I)；

本发明所述的化合物(II)与溴化氢-冰醋酸溶液的摩尔比为1∶25-40 mol，反应温度50-80℃，反应时间2-6小时。