[发明专利]含1,3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及感染相关的药物领域，具体而言，本发明涉及具有抑制肽脱甲酰化酶(PDF)作用而产生抗菌性能的含1，3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物、其制备方法、它们的药物组合物，以及在制备抗菌药物方面的应用。

背景技术

人类一直面临的最严重的问题之一就是与感染疾病的长期斗争。近年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，迫切需要研究新的抗菌药物。肽脱甲酰酶(Peptide deformylase，PDF)所催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝大部分细菌代谢中的必需过程。由于PDF在细菌中广泛分布，PDF抑制剂有可能成为广谱的抗菌药物，因此，PDF酶抑制剂类成为一个诱人的新抗生素靶点。文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类：放线酰胺菌素[Chen，D.Z.et al.(2000)Biochemistry.39，1256-1262；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1053-1057；Apfel，C.M.etal.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1058-1064.]；D.V.Patel，et al WO9957097(VERSICOR，INT.US)；非肽类[Jayasekera，M.M.K.et al.(2000)Arch BiochemBiophys.381，313-316.]；异羟肟酸[Apfel，C.et al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331.]，[Apfel，C.et al，(2001)J.Med.Chem.44，1847-1852.]；肽醛类[Durand，D.J.et al.(1999)ArchBiochem Biophys.367(2)297-302.]，其它[Huntington，K.M.et al.(2000)Biochemistry.39(15)4543-4551.]。含异噁唑的异羟肟酸系列化合物[王建武，徐为人，贾炯等，CN2003101069275]。

发明内容

本发明的一个目的是针对抗菌药物在临床上普遍存在耐药现象的缺点和不足，从新的机制上寻找活性更好的抗菌药物。提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在预防和治疗敏感细菌引起的感染中的应用。

现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述：

本发明的通式I化合物具有下述结构式：

其中，

X＝O、NH、S；

R₁为H、含C₁-C₅的直链或支链烷基；

R₂、R₃为H或C₁-C₅直链或支链烷基、-OR′、-SR′、-卤素、-CN、-NHCOR′、-N(R′)₂、-NO₂、-COOR′、CONR′等取代基；其中，R’为含H、C₁-C₅的直链或支链烷基、芳基、环状烷基、环状饱和杂环基；R₂和R₃可以采用相同或不同的取代基。

优先以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，

X＝O、NH、S；

R₁为：H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；

R₂和R₃为：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基；羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲巯基、乙巯基；氟、氯、溴、-CN、-N(C₁-C₃)₂、-NHCOR′、-NO₂、-COOR′、CONR′，其中，R’为甲基、乙基、正丙基或异丙基、苯基、取代的苯基、环状烷基、环状饱和杂坏基。

R₂和R₃可以采用相同或不同的取代基。

更优选的本发明通式I化合物，选自：