[发明专利]纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地说是治疗II型糖尿病的米格列奈钙的一种新剂型——纳米结晶口腔崩解片及其制备方法

背景技术

糖尿病是最常见的一种内分泌代谢失调引起的疾病。糖尿病是仅次于心血管疾病的第二号疾病，WHO调查结果显示，目前全世界有数亿糖尿病患者，其中90％以上是II型糖尿病患者。随着人民生活水平的提高和营养结构的改善，糖尿病等慢性非传染性疾病正在呈流行趋势。Zimmet和McCarty预计，到2010年，全世界糖尿病患者的数量将增加至239,000，000。我国每年新增糖尿病患者120万人，平均每天增加约3000人。米格列奈钙由日本橘生制药公司研制，于2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本首次上市，由日本武田及日本橘生公司共同销售，用于治疗II型糖尿病。国内外有关米格列奈钙药物的报道及研发涉了其普通口服片剂，供患者餐前服用。普通片剂一般硬度较大，往往导致崩解时限延长，药物的溶出、吸收及生物效应也相应减慢，导致生物利用度低；另外，在口服过程中，对食道阻塞和组织损伤的危险性较大，导致患者的顺应性变差，特别是中老年人，儿童和吞咽困难的患者带来不便。

药物的不溶性问题已经成为当今药物药理活性提高和新药研究开发的主要障碍之一，采用传统的制剂技术，几乎不可避免地导致药物的生物利用度低等问题。在新药开发过程中，大约有一半左右的新化学实验体在水中难溶。按照5个新化学试验体转化成1个临床试验用药的比例计算，被淘汰的新化学实体中有1.6个(约40％)是因为水溶性问题，对新药开发而言，这无疑是一笔巨大的资源浪费，事实上，已上市的药品中，大约有近三分之一的药物在水中不溶或难溶问题。

口腔崩解片(Orally Disintegrating Tablets)是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片通常的崩溶时间为数秒至数十秒，一般不超过1分钟，在口腔中不用水或很少的水即能崩散形成混悬液或溶液。片剂是一种传统的剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等等不断涌现。特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于采用纳米制剂技术，着力于提高水不溶性药物米格列奈钙在生物体内的生物利用度，提供一种纳米化技术应用于新产品开发的技术方案，同时也为其他水不溶性药物构筑新技术平台，采用高压乳匀技术，将水难溶性药物米格列奈钙制成纳米粒，筛选合适的喷雾干燥保护剂制备米格列奈钙纳米粉末，添加合适的药用辅料进一步将其制成规格为5mg的米格列奈钙口腔崩解片，建立相应的技术标准。

本发明要解决的技术问题在于制备一种米格列奈钙的口腔崩解片，无需咀嚼，将药物置于舌上，遇唾液40秒内迅速崩解成小颗粒，借吞咽动作入胃起效，迅速竞争性抑制，减少糖类在胃、肠道的降解，延缓糖类的吸收，从而有效地降低糖尿病人餐后血糖浓度峰值，达到控制血糖、减少糖尿病并发症的目的，更有效的发挥治疗糖尿病的作用。米格列奈钙口腔崩解片还有利于老人、吞咽困难或特殊环境下取水不便的患者服用，大大提高了患者服药的顺应性。

本发明的一个目的是提供一种米格列奈钙纳米粒，其特征在于米格列奈钙纳米粒的平均粒径小于500nm，带负电荷，zata电位在-25mV-0mV。纳米粒组成中米格列奈钙重量百分含量为76.9％，卵磷脂重量百分含量为7.7％，泊洛沙姆188重量百分含量为15.4％。并通过以下步骤实现：

溶剂扩散：取米格列奈钙(以C₃₈H₄₈CaN₂O₆·2H₂O计)、卵磷脂，精密称重，溶解于无水乙醇中，必要时水浴50℃加热，形成有机相，将泊洛沙姆188溶解于水中，为纳米粒保护剂，形成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下，将有机相加入到水相中，继续搅拌5min，形成药物分散液。

高压乳匀：取上述药物分散液，用高压乳匀机加压乳化，控制乳匀机压力50-100Mpa，匀质化10次，然后旋转蒸发挥去有机溶剂，即获得药物纳米粒混悬液。