[发明专利]D－(+)－2－氯代丙酰氯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种D-(+)-2-氯代丙酰氯(即D-2-氯丙酰氯)的合成方法。

背景技术

D-(+)-2-氯代丙酰氯是合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中间体，也是为合成丙-谷二肽等药品的主要中间体和氯索洛芬钠等药物的起始原料。因为L-谷氨酰胺是人体血液中含量最多的氨基酸，具有重要的生理作用，但由于L-谷氨酰胺的溶解度小，热稳定性差，在水溶液中易分解为焦谷氨酸和氨，对肌体有害，因此限制了L-谷氨酰胺在临床上的应用。而N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水溶液中的溶解度高，能耐受高温消毒，稳定性好，在人体中能迅速分解为L-谷氨酰胺和L-丙氨酸，弥补了L-谷氨酰胺的不足，因此在临床广泛用作L-谷氨酰胺的替代品。在公知技术中，现有的D-(+)-2-氯丙酰氯合成方法主要是以L-乳酸即L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯为原料，在碱性催化剂吡啶或甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸乙酯，再由D-(+)-2-氯丙酸乙酯直接水解、酰化得到D-(+)-2-氯丙酰氯。但由于D-2-氯丙酸乙酯的合成方法中吡啶的量为催化剂量以至等摩尔量，但其收率均较低，且吡啶的气味影响环境，再加上吡啶的回收利用处理麻烦，对工业化生产带来很大不便。

发明内容

本发明用于解决现有D-2-氯丙酰氯的合成方法产品收率低的问题、并提供一种工艺简便、收率高、原辅料价廉易得、环保、适于工业化生产的D-(+)-2-氯代丙酰氯合成方法。

解决上述问题所采用的技术方案是：

一种D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，它采用如下步骤：

a、将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在氟化钙催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯，反应温度为160℃～190℃，反应时间为14～18小时；

b、将步骤a合成的D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸；

C、将步骤b制得的D-(+)-2-氯丙酸再与二氯亚砜反应得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤a中L-乳酸乙酯∶二氯亚砜∶氟化钙的摩尔比为1.00∶1.02～1.07∶0.08～0.13。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤b中D-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应中D-2-氯丙酸乙酯∶氢氧化钠的摩尔比为1.00∶1.10～1.18。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤b中D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应温度为45～60℃，反应时间为6～9小时。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤C中D-(+)-2-氯丙酸∶二氯亚砜的摩尔比为1.00∶1.18～1.23。

本发明有效地解决了现有D-(+)-2-氯代丙酰氯合成方法产品收率低、不适于工业化生产的问题。试验表明，它与现有技术相比，具有反应催化剂新颖、工艺可行、产品收率高、原辅料价廉易得、回收处理简单，不影响环境，适于工业化生产等优点，是制取D-(+)-2-氯丙酰氯产品新的合成方法，所制D-(+)-2-氯代丙酰氯可广泛用作合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)、丙-谷二肽等药品、化工产品的中间体和原料。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

本发明通过大量的实验、摸索，筛选、优化反应条件，选用了价廉易得的无机盐氟化钙作为催化剂，利用氟化钙催化SN2取代反应中构型转化合成路线。其化学反应结构式为：

实施例1

步骤a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯

设置装有机械搅拌和氯化氢吸收器的四口反应瓶，加入125克氯化亚砜和10克氟化钙催化剂，在室温(实际为27℃)条件下滴加100克L-乳酸乙酯，滴完后升温至65-70℃，恒温搅拌2小时，升温至168℃回流反应15小时，停止反应，将反应液冷却至室温(实际为27℃)，进入到精馏釜进行精馏得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯，产率为89.6％，产品的纯度达99.5％，手性GC分析光学纯度达97.1％，产品的旋光度在+19.2度。

步骤b、合成D-(+)-2-氯丙酸