[发明专利]1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’,4’:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯及其制备和应用

权利要求书

1.通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐

其中，R为-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₃、H、-CH₂C₆H₅、-CH₂C₆H₄-OH-p、吲哚-5-基亚甲基、咪唑-4-基亚甲基、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂CH₃、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、-CH₂CONH₂或-CH₂CH₂CONH₂。

2.制备权利要求1中所述通式(I)化合物的方法，包括：通过3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸甲酯进行偶联得到3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯，然后S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯脱去Boc保护基后再与丙酮环合即得到通式(I)的化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述缩合反应可以在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三唑和N甲基吗啉存在下进行。

4.如权利要求2所述的方法，其中脱去Boc保护基在氯化氢/乙酸乙酯溶液中进行，所述与丙酮环合在pH约为9时进行。

5.如权利要求2所述的方法，其中作为原料的3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸化合物通过在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸、然后3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸再与Boc₂O反应来制得。

6.如权利要求2所述的方法，该方法包括：

(1)在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Boc₂O反应制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(3)3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸甲酯偶联制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；

(4)用4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液脱3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯的Boc基，制备3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；

(5)在pH等于9时将3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯与丙酮环合制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’：1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯。

7.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐在制备用来舒张血管的药物中的应用。

8.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或其药物可接受的盐作为活性成分，还包括药物可接受的载体和/或赋形剂。

9.权利要求8所述的药物组合物在制备用来舒张血管的药物中的应用。