[发明专利]1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’,4’:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有舒血管活性的1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’：1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯或其药物可接受的盐，以及其制备和在作为血管舒张剂的应用。

背景技术

血管痉挛是包括血栓、血管狭窄、高血压、偏头痛和肌体局部供血不足等多种疾病的重要病因。

寻找新型血管舒张剂是新药研究和开发的热点之一。发明人在吲哚类药物研究中发发现，1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’：1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚环是血管舒张药效团，可以作为一种血管舒张剂的母核结构。发明人由此提出了本发明的化合物，并经试验验证其确实具有舒血管活性，可以用作血管舒张剂。

发明内容

本发明提供了具有以下通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐

其中，R为-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₃、H、-CH₂C₆H₅、-CH₂C₆H₄-OH-p、吲哚-5-基亚甲基、咪唑-4-基亚甲基、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂CH₃、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、-CH₂CONH₂或-CH₂CH₂CONH₂。

本发明还提供了上述通式(I)的化合物的制备方法，该方法可以以已知的化合物作为原料来进行。

本发明制备通式(I)的化合物的方法包括：通过已知化合物3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸(以下路线图中的式IV化合物)与氨基酸甲酯(以下路线图中的式III化合物)进行偶联得到3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯(式II化合物)，参见以下路线图中的步骤iii，缩合反应可以通过常规方法进行，例如可以在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N甲基吗啉(NMM)存在下进行；然后式II化合物脱去Boc保护基后与再与丙酮环合即得到通式(I)的化合物。所述脱去Boc保护基的反应可以用常规方法进行，例如用用氯化氢/乙酸乙酯溶液进行。所述与丙酮环合优选在PH9左右下进行。

其中，作为原料的式IV的3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸化合物也可以从已知化合物来制备得到，例如，通过在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸、然后3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸再与Boc₂O反应来制得3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸(式IV化合物)。

作为本发明制备方法的一个优选实施方式，提供包括以下步骤的优选方法：

(1)在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Boc₂O反应制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(3)3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸甲酯偶联制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；

(4)用氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N)脱3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯的Boc基，制备3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；

(5)在大约pH9下将3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯与丙酮环合制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’：1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯。