[发明专利]治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体地说是治疗多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及湿疹等皮肤疾病的蒿甲醚经皮给药制剂。

背景技术

青蒿素是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。在此基础上，我国医药界自主研发了青蒿素系列衍生药物如双氢青蒿素、蒿甲醚与青蒿琥酯。青蒿素类药具有高效、速效、低毒的抗疟活性，特别是对脑型疟和抗氯喹恶性疟的疗效尤为突出，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”。

近年来，药理研究发现青蒿素类药还具有免疫调节作用，可对朗格罕氏细胞产生影响。皮肤及皮下的朗格罕氏细胞具有摄取、加工、处理抗原的作用，作为特异性免疫的启动者，其在免疫过程中扮演着极为重要的角色，而青蒿素类药能抑制朗格罕氏细胞的活性，达到阻断皮肤过度免疫反应的效果。此外，青蒿素类药还可抑制成纤维细胞的增殖，并降低细胞外胶原合成量，使瘢痕明显软化、变平，从而发挥抗瘢痕作用。因此，青蒿素类药物有望增加新的适应症，即应用于一些皮肤类疾病的治疗。

相关临床研究已有报道，邓丹琪等通过口服蒿甲醚胶囊治疗多形性日光疹(32例，有效率84.4％)及慢性光化性皮炎(63例，有效率85.7％)，与阳性对照药硫酸羟氯喹片相比，疗效无显著性差异，且未发现副作用。进一步的实验研究也证实，蒿甲醚对紫外线照射后受损的永生化角质形成细胞株-HaCaT细胞具有一定的保护作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种可直接作用于患处皮肤表面，并能透过表皮进入真皮层及皮下组织、提高疗效的治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂。

本发明选择青蒿素衍生物中脂溶性较强(易透皮)且具有一定临床应用基础的蒿甲醚，将其制成经皮给药制剂。

本发明的蒿甲醚经皮给药制剂由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他药用辅料组成，蒿甲醚的重量百分比为0.1～20％。

制剂中蒿甲醚的重量百分比优选范围为0.2～10％。

本发明的蒿甲醚经皮给药制剂包括可供临床使用的各种外用剂型，如：软膏剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、散剂、洗剂、搽剂、涂剂、涂膜剂等。

本发明的蒿甲醚经皮给药制剂中所用透皮吸收促进剂包括表面活性剂、二甲基亚砜及其类似物、氮酮类化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角质保湿及软化剂、环糊精类、萜类、醇类化合物及植物挥发油中的一种或几种。

本发明的蒿甲醚经皮给药制剂中所用透皮吸收载体包括脂质体、传递体、醇质体、微乳、固体脂质纳米粒、环糊精包合物及非离子表面活性剂囊泡中的一种或几种。

本发明的蒿甲醚经皮给药制剂可根据制备的需要加入其他药用辅料，如：赋形剂、防腐剂等。

本发明的蒿甲醚经皮给药制剂可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及湿疹等皮肤疾病的治疗。

本发明的蒿甲醚经皮给药制剂相关实验及结果如下：

1、不同透皮吸收促进剂对蒿甲醚经皮渗透的影响

采用改良Franz扩散池法进行体外透皮试验。将处理好的大鼠腹部皮肤固定于扩散池的接口处，有效扩散面积为2.8cm²，接受池容积7.0mL，30％乙醇为接受液，透皮扩散试验仪的磁力搅拌转速为200r·min^-1，水浴温度为32±0.2℃。向供给池中加入2.0mL含不同促透剂(0.5％)的蒿甲醚SDS(1％十二烷基硫酸钠)饱和溶液。分别于1，2，4，6，8，10，12及24h从接受池中取样0.2mL，同时补加等温等体积接受介质。样品用HPLC法测定含量，计算累计透过量(Q)，将Q对渗透时间(t)作图得附图1，二者进行线性回归所得斜率即为渗透速率常数(Js)，24h累计透过量为Qr。24h时，取下皮肤，用棉签蘸取30％乙醇擦去皮肤内外表面残留药物，剪碎，再用无水乙醇提取，测定其中药物含量，得24h皮肤滞留量(Qs)。以蒿甲醚SDS饱和溶液(原药)为对照，不同透皮吸收促进剂对蒿甲醚经皮渗透的影响结果见表1，表明这几种常用促透剂可不同程度地增加蒿甲醚的经皮渗透速率、透过量及皮肤滞留量。

           表1不同透皮吸收促进剂组的经皮渗透特性(n＝5)

2、不同透皮吸收载体对蒿甲醚经皮渗透的影响

体外透皮试验方法同上，供给池内分别加入蒿甲醚的各种透皮吸收载体，蒿甲醚SDS饱和溶液(原药)为对照，结果见附图2与表2，表明微乳、醇质体等透皮吸收载体也可使蒿甲醚的经皮渗透速率、透过量及皮肤滞留量显著提高。

           表2不同透皮吸收载体组的经皮渗透特性(n＝5)