[发明专利]毛萼乙素衍生物,其制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及结构式(I)的毛萼乙素衍生物，其制备方法，以该类衍生物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

癌症是当今世界各国的主要死亡原因。随着全世界人口和寿命的增长，同时由于环境的持续恶化，癌症发病率和死亡率一直逐年持续上升。我国平均每90个家庭就有一个癌症患者，肿瘤死亡分别占我国城市和农村死因的第一位和第二位。目前临床使用的抗癌药物大多只能是使病情得到一定缓解，对胃、肝、肺、食管、结肠、乳腺、宫颈等常见的恶性肿瘤依然缺乏有效的抗癌药物。化疗药物虽然有一定疗效，但由于其较大的毒副作用而给患者带来了巨大的肉体和精神上的痛苦，因此临床上急需毒副作用相对较小而疗效确切的抗肿瘤药物。充分利用中国中草药资源，以其有效成分为先导化合物进行结构改造和结构优化，设计合成具有更强生物活性的化合物，是寻找新型抗肿瘤药物的一条有效途径。天然产物中分离得到的毛萼乙素已经显示出了较广的抗肿瘤活性(见中国专利申请公开号CN1424028A，申请号02134163.X；公开号CN1868468A，申请号200510110089.8)。文献报道(Euro.J Med.Chem.，42(2007)，494-502)过对毛萼乙素结构的水溶性改造，但其活性大为降低。因此对其进行脂溶性结构改造和结构优化，寻找更强抗肿瘤活性的化合物是非常必要的。

迄今，现在技术中未见有本发明毛萼乙素衍生物的报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种具有结构式(I)的毛萼乙素衍生物，其制备方法，以及上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方法来实现的：

下述结构式(I)的毛萼乙素衍生物：

(I)其中n＝1-8，R＝C₂H₅，isopropyl(异丙基)。

毛萼乙素衍生物的制备方法，取毛萼乙素、卤代烃、银盐，以摩尔比为1∶1-16∶1-4，在有机溶剂中，0℃-室温，反应10小时-7天，得式(I)化合物，所用的卤代烃为氯或溴或碘代烃；银盐为三氟甲烷磺酸银(AgOTf)或三氟甲烷磺酸银(AgOTf)或碳酸银(Ag₂CO₃)或氧化银(Ag₂O)及其混合物；有机溶剂为二氯甲烷或苯或甲苯或正己烷。

毛萼乙素衍生物的另一种制备方法，在有机溶剂中，毛萼乙素与酸作用得到结构式为II的化合物，此化合物再在银盐的作用下与卤代烃反应，得式(I)化合物，所用的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或1，3-二氧六环或苯或甲苯或正己烷；酸为三氟甲烷磺酸或乙酸或对甲苯磺酸或稀盐酸；银盐为三氟甲烷磺酸银(AgOTf)或碳酸银(Ag₂CO₃)或氧化银(Ag₂O)及其混合物；卤代烃为氯或溴或碘代烃。

毛萼乙素衍生物的再一种制备方法，结构式为(III)的化合物、碱，在室温-回流条件下与卤代烃反应得式(I)化合物；所述有机溶剂为四氢呋喃或1，3-二氧六环或苯或甲苯或正己烷；碱为氢化钠或氢化钾或氢氧化钠或氢氧化钾或叔丁醇钾；卤代烃为氯或溴或碘代烃。

上述制备方法中，卤代烃为碘代烃，酸为三氟甲烷磺酸。

本发明的用于治疗癌症的药物组合物，其中含有式(I)化合物和药学上可接受的载体。

本发明化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明药物组合物中所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。