[发明专利]一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀(Atorvastatin)的化学名称是[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二 羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。阿托伐他汀 半钙盐可有效的用作3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶) 抑制剂，因此用作降血脂药和降胆固醇药。

现有一些专利或专利申请中已经报道了一些制备无定形态的阿托伐他汀 钙的方法：美国专利6,528,660和6,613,916；美国专利申请公开2002/183378、 2003/109569、2006/0106230；以及国际(PCT)专利申请WO 01/2899，WO 02/57288，WO 02/83637，WO 02/83638，WO 03/18547、WO 03/68739、WO 03/078379和WO 2006045018等。

上述的部分文献中提及使用喷雾干燥法制备无定形阿托伐他汀钙，其使 用的溶剂包括各种醇类、酯类和酮类等溶剂及其混合溶剂，并且溶剂量往往 大于10倍(溶剂体积/阿托伐他汀钙重量)以上，如WO 2006045018实施例 中使用23倍(溶剂体积/阿托伐他汀钙重量)的甲醇作为溶解阿托伐他汀钙的 溶剂，然后使用喷雾干燥的办法获得无定形阿托伐他汀钙。使用的溶剂数量 过多，成本过高，溶剂在产物中的残留量大，对产品质量影响较大，环境污 染大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 提供了一种无定形阿托伐他汀钙的新制备方法，其使用醇水混和溶剂来溶解 晶型阿托伐他汀钙，所需的溶剂使用量小，且该溶剂在产物中较易除去，在 产物中的残留少。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种无定形阿托伐他汀钙的制备方 法，其特征在于：用醇类溶剂和水组成的醇水混和溶剂将含有一种或多种晶 型的阿托伐他汀钙溶解完全，保持合适的温度使阿托伐他汀钙不析出；再用 喷雾干燥的方法析出无定形的阿托伐他汀钙，经晶型测定，无定形态占98％ 以上。

上述的制备方法，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优选为 甲醇或乙醇，醇水混合溶剂与阿托伐他汀钙的体积重量比为2～20∶1毫升/克， 优选为2.5～10∶1毫升/克。

上述的制备方法，醇水混合溶剂中醇与水的体积比为30/70～99/1，优选为 90/10～99/1。

上述的制备方法，溶解阿托伐他汀钙时，用醇类溶剂先溶解，然后加水； 或直接用醇水混合溶剂溶解，优选直接用醇水混合溶剂溶解。

上述的制备方法，喷雾干燥的条件为：所用载气为不可燃惰性气体，进 风温度范围为低于所用醇类溶剂沸点20℃到高于所用醇类溶剂沸点60℃之 间，蠕动泵转速为5～50rpm，出风温度控制在低于进风温度15～60℃，旋风 分离收集固体物，用低于10℃的低温冷阱回收溶剂。

上述的制备方法，所述的阿托伐他汀钙用瑞苏伐他汀钙、匹伐他汀钙或 其它他汀类药物钙盐替代。

本发明具有以下的有益效果：醇水混合溶剂为良性溶剂，其在产物中较 易除去，有机残留较小，对药品质量影响较小；溶剂使用量大大减小，使溶 液中阿托伐他汀钙浓度增大，从而使制得的无定形阿托伐他汀钙产物的晶型 纯度较高。此外，环境污染小、生产成本低。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

具体实施方式

实施例1

将含晶型30％晶型V、50％晶型VII、10％晶型XI及其他一些未知晶型 阿托伐他汀钙20g加入到60毫升95％(体积比)乙醇水溶液中，加热搅拌溶 解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气氮气及喷雾干燥机加 热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10-20分钟，使进风温度为75℃，冷阱温 度6℃，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启蠕动泵，转速为15- 25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持在55～60℃，将干燥 好的物料装袋即得，得产品18.6g，收率93％，经晶型测定无定形式占99.1％。

实施例2