[发明专利]一种黄酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及一种用于前药的黄酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法。

背景技术

槲皮素(Quercetin，3，5，7，3’，4‘-pentahydroxyflavanone，1)和山萘素(Kaempferol，5，7，3’，4’-terthydroxyflavanone，2)是一种普遍存在于食用或药用植物中的具有广泛的生理活性的生物黄酮类化合物。槲皮素与山萘素有抗肿瘤、抗血小板、抗氧化作用，并影响多种酶的活性(Ranellettl Fo.et al.，Int.J.Cancer，1992，50(3)：486).但由于槲皮素、山萘素水溶性与油溶性均很差，难于吸收极大地限制了其生物利用度和体内给药途径。围绕着如何将其开发成健康食品或临床药物，近年来国内外学者对槲皮素、山萘素做了大量的研究工作。但还未见有在生物活性方面有较为成功改造的例子。为了提高槲皮素类化合物的生理活性，改善他们的溶解性，解决临床应用中存在的生物利用度低、吸收差、显效慢、活性低的缺点，以槲皮素、山萘素为先导化合物，对其进行修饰，寻找更有效的生物活性，比如抗癌活性的前药具有十分重要的意义。

发明内容

本发明其目的就在于提供一种黄酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法，提高槲皮素类化合物的生理活性，改善他们的溶解性，解决临床应用中存在的生物利用度低、吸收差、显效慢、活性低的缺点。

实现上述目的而采取的技术方案，包括下列化合物或药学上可接受的盐：

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅为H，OH，芳磺酸酯基，苄氧基，它们可能相同，也可能不同。

合成方法包括，黄酮醇在有机溶剂里以有机碱或无机碱作催化剂与芳磺酰氯选择性反应。

合成方法包括，黄酮醇在有机溶剂里先选择性保护，再与芳磺酰氯反应后，脱保护而得。

本发明与现有技术相比具有以下优点。

由于提供了一种溶解性良好的黄酮醇及其衍生物，其结构特点是酯溶性相对与槲皮素与山萘素而言，极大改善。以槲皮素、山萘素为先导化合物，对其进行修饰，寻找更有效的生物活性，因而提高了槲皮素类化合物的生理活性，改善了他们的溶解性，解决了临床应用中存在的生物利用度低、吸收差、显效慢、活性低的缺点，作为酯溶性抗癌剂，具有抑制癌细胞生长能力强，生物利用度高的特点。

具体实施方式

实施例

下列化合物或药学上可接受的盐：

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅为H，OH，芳磺酸酯基，苄氧基，它们可能相同，也可能不同。

衍生物其优选化合物特征具有如下结构式：

R₃＝H，OH  R₆＝Benzyl  R₇，R₈，R₉＝H，Phenylsulfonyl，Benzyl

合成方法，黄酮醇在有机溶剂里以有机碱或无机碱作催化剂与芳磺酰氯选择性反应。

合成方法，黄酮醇在有机溶剂里先选择性保护，再与芳磺酰氯反应后，脱保护而得。

所述的黄酮醇为槲皮素或山萘素。

所述的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，吡啶，丙酮，二氧六环等，苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯。

所述的催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，有机碱为叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶等有机碱。

所述的烷基化反应所用的试剂为卤代烃，硫酸酯及相应的方法。

所述的酰基化反应所用的试剂为酰氯，酸酐及相应方法。

所得的化合物再经重结晶与柱层析纯化。

所述的反应物是用慢滴加方式进样。

所述的重结晶与柱层析纯化所使用的溶剂是极性与非极性溶剂的混合溶剂。

所述的黄酮醇磺酸酯衍生物是用于前药的化合物。

本发明的异黄酮衍生物由如下通式表示：

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅为H，OH，芳磺酸酯基，苄氧基，它们可能相同，也可能不同。

本发明的化合物为

本发明的优选化合物为以下3～10是：