[发明专利]一种构筑肝靶向载药聚合物胶束的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种构筑肝靶向载药聚合物胶束的方法，即通过共价键合有小分子药物和糖的两亲性无规共聚物在水相中的自组装构筑肝靶向载药聚合物胶束的方法。

背景技术

近年来，构筑一些功能化的适用于生物药物领域的聚合物胶束已经成为一个热门的研究领域。将聚合物胶束用作药物的传送体系可以延长药物在血浆中的循环，减少给药次数，提高药物的生物利用率等。其中CN1524581公开了一种甲基聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物胶束载药体系。在该专利中作者将药物与嵌段共聚物溶于一种极性溶剂中，通过微乳化-溶剂蒸发法得到胶束载药体系。CN1197396也公开了一种两亲性嵌段共聚物胶束药物释放体系，其中亲水性嵌段为聚(烯化氧)，疏水性嵌段为聚丙交酯等。在该专利中疏水性药物通过搅拌、加热、超声等物理作用掺入到嵌段共聚物胶束中组成胶束药物体系。

为了进一步提高聚合物胶束的靶向性，一些靶向配体比如糖、叶酸、RGD、抗体等被引入到聚合物胶束的表面使得这些胶束可以特异性地识别某些细胞或组织，从而实现定点给药。如P.A.Bertin，J.M.Gibbs，C.K.F.Shen，C.S.Thaxton，W.A.Russin，C.A.Mirkin and S.T.Nguyen的文章“Multifunctional polymeric nanoparticles from diverse bioactive agents”(《Journal of the American Chemical Society》2006，128，4168-4169)报道了一种表面可以键合有DNA以及靶向肿瘤抗体的含有抗肿瘤药物的聚合物胶束用做药物传送体系。CN1919181也公开了一种两亲性靶向聚合物胶束的制备方法，其中以疏水性组分生物可降解聚合物和亲水性组分聚乙烯亚胺共聚物为载体，采用溶剂挥发法将药物包裹在胶束中，靶向分子叶酸借助氨基接枝到胶束表面。

在以往的这些报道中，人们通常采用两亲性嵌段共聚物来构筑聚合物胶束，而且小分子药物多数是通过物理包埋作用包裹在胶束中。为了进一步延长药物在血浆中的循环以及更好地控制药物的释放，将小分子药物共价键合到聚合物上就成为一个很好的选择。但是，这种共价键合有药物的嵌段共聚物的合成往往需要比较复杂的合成路线，而且往往需要一些特殊的实验条件以及复杂的实验操作等。而无规共聚物的制备往往可以在常规的实验条件下便利实现。因此通过可以便利制备的共价键合有靶向配体和小分子药物的两亲性无规共聚物的自组装构筑靶向载药聚合物胶束作为潜在的药物传送体系是对以往构筑功能化聚合物胶束方法的一个很大突破。

发明内容

本发明提供了一种合成与自组装构筑制备含有肝靶向配体糖和小分子药物的两亲性无规共聚物的肝靶向载药聚合物胶束的简便方法。

一种构筑肝靶向载药聚合物胶束的方法，包括：

(1)可聚合的药物单体和糖单体的合成：在有机溶剂中，枯草杆菌碱性蛋白酶、南极假丝酵母脂肪酶或者脂肪酶Lipase AY30催化小分子药物与脂肪族二酸二乙烯酯反应合成可聚合的药物单体，枯草杆菌碱性蛋白酶催化糖与脂肪族二酸二乙烯酯反应合成可聚合的糖单体，并分离提纯其产物；

(2)含有糖和小分子药物的两亲性无规共聚物的合成：在氮气保护下，将步骤(1)所得的可聚合药物单体和可聚合糖单体用引发剂引发聚合反应得到合适粘度的聚合物，通过选择合适的沉淀剂与可溶解该聚合物的共溶剂，多次重复沉淀，并将沉淀物真空干燥得到两亲性无规共聚物；

(3)肝靶向载药聚合物胶束的制备：将步骤(2)中制备的两亲性无规共聚物溶解在合适的共溶剂中，然后在搅拌、加热或者超声下向其中加入超纯水，之后将该溶液对水透析，将透析袋内的悬浮液离心、冷冻干燥得到粉末状载药聚合物胶束。

所述的有机溶剂为吡啶、丙酮或者甲苯。

所述的小分子药物为阿昔洛韦、利巴韦林等抗肝炎药物，阿糖胞苷、阿霉素等抗肿瘤药物，普萘洛尔等β-阻断剂类药物中的一种。

所述的脂肪族二酸二乙烯酯为丙二酸二乙烯酯、丁二酸二乙烯酯、己二酸二乙烯酯、壬二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯、苹果酸二乙烯酯或反丁烯二酸二乙烯酯。

所述的糖为半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖等单糖，乳糖、麦芽糖、棉籽糖、蔗糖等寡糖，以及各种糖的衍生物、相应的糖醇中的一种或多种糖分子的组合物等。

所述的引发剂为聚合反应中的常规引发剂，例如偶氮二异丁腈。