[发明专利]N－氨基－3－氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种新的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法。

背景技术

N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐是降血糖新药格列齐特的关键中间体，其结构如下：

已知的制备方法是以顺-环戊烷-1，2-二羧酸为原料，经亚胺化，还原，亚硝基化，还原等步骤制得。此方法的缺点有：

1)制备步骤长，总收率低；

2)操作复杂，需要多次从水中萃取有机物质；

3)环境污染大，特别是中间体N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷为致癌性物质。

如以下路线1：

另一种方法采用氮杂双环[3，3，0]辛烷与氯胺反应制备N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐，这种方法缩短了反应步骤，也避免了高毒性物质N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷的产生，但是，需要制备高纯度的氯胺，这一点难度很大。

如以下路线2：

发明内容

本发明需要解决的技术问题是，提供一种工艺简化，污染减少以及避免使用致癌性物质的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法。

本发明的一种式(I)N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于

1)以无机酸作催化剂，以式(II)物质为原料，加水，与卤酸肼在80～200℃温度下充分反应得反应液；

上述卤酸肼的通式为NH₂ NH₂·(HX)_n，X＝F、Cl、Br或I，n＝1或2；

式(I)；

式(II)，

式(II)中A和B分别选自OH，OTs，OMs，Cl，Br；

当A，或B，或A、B同时为OH时，需无机酸作催化剂反应压力为1.3～8atm，其中A、B同时为OH时的反应压力为2.2～5.6atm。

2)反应结束后，浓缩反应液，加入水溶性醇使其溶解，并使过量的卤酸肼析出；

3)滤去沉淀；处理母液，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐。

本发明的方法为以下路线所示：

作为优选，所述的反应温度为100～150℃；所述无机酸为氢卤酸或卤酸肼游离出的酸；所述水溶性醇选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇。

作为优选，式(II)物质：卤酸肼∶无机酸的摩尔比为1∶1～20∶0.1～5。更为优选，式(II)物质：卤酸肼∶无机酸∶水的摩尔比为1∶3～4∶1～1.5∶10～20。

本发明的优点是：

1)反应步骤短，将原来四步反应缩短成两步反应，从而使资源利用更加高效；

2)避免了致癌性物质N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷的使用，从而减少了环境污染。

具体实施方式

在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅用于说明目的，而不意在限制本发明的范围。

实施例1：

将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，43.4g(0.33mol)顺-环戊烷-1，2-二甲醇，100.0g水加至500mL高压釜中，140℃，2.2～5.6atm压力下反应5小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓缩，过滤，甲醇洗，析出54.2g晶体。该混合液用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼42.2g，回收率92.3％。加水量根据投料的粘稠度等实时估算。

滤液浓缩，加入6.1g甲醇，室温下析晶，得到29.2gN-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体8.6g。总收率77.1％，含量滴定100.8％，GC纯度99.5％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d，2H)，1.35-1.60(m，6H)；¹³C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6，40.6，31.5，31.5，25.4.

实施例2：