[发明专利]一种奥卡西平的化学合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种奥卡西平的化学合成方法。

(二)背景技术

奥卡西平是卡马西平的酮基衍生物，是近年开发的新型抗癫痫药，对癫痫病的疗效优于卡马西平，与其他抗癫痫药物合用也不发生交叉不良反应。过去几年中，国际上已有一些国家在临床上采用奥卡西平替代卡马西平，治疗难治性癫痫、顽固性三叉神经痛和情感性精神障碍，并取得了良好的治疗效果。在本发明给出之前，有关奥卡西平的化学合成方法主要为：1.以10-甲氧基-亚氨基芪为原料法，与氰酸钠(或氰酸)酰化、水解反应，得到奥卡西平(IN 2004MU00663，PCT2005092862)。该工艺存在的主要问题为使用了环保安全隐患很大的氰化物。2.以卡马西平为原料经氧化重排合成奥卡西平(JP2004175761)，该反应主要存在收率较低，不利于产业化生产。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单合理、反应收率高、产品纯度好、基本无三废的“一锅法”合成奥卡西平的化学合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种结构如式(I)所示的奥卡西平的化学合成方法，所述的方法如下：在反应器中加入结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，通入氢气，使氢气压力达到2～20个大气压，控制温度在40℃～120℃进行还原反应，充分反应后过滤，所得滤液加质量分数为20～36.5％的盐酸水解，充分水解后反应液经浓缩、冷却结晶得到所述的奥卡西平。

在上述反应过程中，5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)先在雷尼镍催化下被氢气还原得到结构如式(II)所示的5-氰基-11-氨基-5H二苯并氮杂，5-氰基-11-氨基-5H二苯并氮杂(II)再用浓盐酸水解得到式(I)化合物即奥卡西平。反应方程式如下：

下面对本发明的技术方案作具体说明。

本发明中，所述的有机溶剂可选自下列之一：二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、硝基苯、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷。优选有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯或2-甲基四氢呋喃。

所述的雷尼镍催化剂中镍含量一般在40～90％，优选RTH系列雷尼镍。雷尼镍催化剂的用量推荐为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的0.01～0.50倍，优选为0.05～0.30倍。

在本发明中生成的式(II)化合物需要加入质量分数为20～36.5％的盐酸进行水解，加入的盐酸的用量为：盐酸中的HCl与5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)的物质的量比为0.8～3.0∶1，优选为1.0～2.0∶1。

所述的有机溶剂质量用量推荐为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的2～20倍。

本发明中，所述的还原反应时间推荐为2～15小时。所述的水解反应条件为：在常温下反应为5～10小时。

进一步，充分水解后，可具体采用如下方法得到奥卡西平产品：反应液先减压浓缩至溶剂基本蒸完，加入质量约为结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂质量2倍的水，冷却至5℃～10℃，搅拌30分钟，抽滤，滤渣用少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即所述的奥卡西平。

本发明使用的雷尼镍催化剂，可以是市售商品，也可以按照常规方法自行制备。

常规雷尼镍具体合成方法如下：在5L以上的反应器中，加入50g含镍30～50％的镍铝合金和500ml蒸馏水，在不断搅拌下，加入固体的氢氧化钠(不需要冷却)。在开始加入氢氧化钠时，约有0.5～1分钟诱导期(此时，不反应)，然后反应会变得非常激烈。加入氢氧化钠的速度及数量以维持反应激烈沸腾而不溢出容器为度。当加入氢氧化钠达80g左右，继续加入而不再反应时，停止加碱。静止10分钟，再于70℃的水浴上保温30分钟.海绵状镍沉于瓶底。倾去上清液，在振摇下，用倾析法洗涤2～3次，干燥后得产品。

具体推荐所述的合成反应按照如下步骤进行：

(1)在反应器中加入结构如式(III)所示的5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，所述的雷尼镍催化剂中镍含量为40～90％，所述雷尼镍催化剂的用量为5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(III)质量的0.05～0.30倍；以氮气置换空气三次后，通入氢气，使氢气压力达到2～20个大气压，升温到40℃～120℃反应2～15小时，反应完毕后过滤，滤液保留；