[发明专利]一种亚氨基芪的化学合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种医药中间体亚氨基芪的化学合成方法。

(二)背景技术

亚氨基芪是合成卡马西平的关键中间体。卡马西平主要用于治疗除失神发作之外的所有类型癫痫，治疗三叉神经痛以及预防躁狂抑郁症等。

在本发明作出之前，现有技术亚氨基芪的化学合成方法中，一种工艺是采用溴化、脱溴化氢的方法制备；另一种工艺是采用催化脱氢的技术，如EP570336公开了一种以亚氨基二苄为原料，在含有Fe、K、Cr等的氧化物的作用下催化脱氢制得亚氨基芪；EP0237952中公开了一种以亚氨基二苄为原料，在Pt/C或Pd/C或Fe₂O₃催化作用下，以邻硝基甲苯或二甲基马来酸酯为氢受体，在二甲苯胺或二甲苯醚溶剂中反应制得亚氨基芪；这些工艺中，第一种工艺由于采用溴作为溴化试剂，导致产物副产物多，产品收率低；第二种工艺采用的催化剂一般较昂贵，采用的有机溶剂毒性较大或具有一定的危险性，产品质量差。

(三)发明内容

为克服现有技术的缺点，本发明提供了一种工艺合理、反应收率高、生产成本低、环保的的亚氨基芪化学合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种式(I)所示的亚氨基芪的化学合成方法，所述方法包括：在固定催化床上填充足量催化剂，电加热使催化床温度提高至400～600℃，将预热至熔融的式(II)所示的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内(以亚氨基二苄液体体积计算，流速为蒸汽流速的0.1倍)，控制蒸汽流速为0.2～20L/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂活性成分为下列4种组分任意比例的混合物：①CaO，②SiO₂，③ZnO，④稀土金属与铁的合金(如钆铁合金、镱铁合金等)；所述催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40～70％(以活性成分总质量计)。

本发明涉及反应方程式如下：

所述催化剂用量以使物料充分反应为宜，本领域技术人员可根据常识确定，本发明中，蒸汽流速为0.2～20L/h，原料流量为蒸汽流量的0.1倍(液体流量)，根据本设计固定床设备填装催化剂用量为1.0～2.0kg。

优选的，所述催化剂活性成分为下列4种组分任意比例的混合物：①CaO，②SiO₂，③ZnO，④钆铁合金(钆质量含量优选为70～75％)。

所述催化剂活性成分中，组分①、组分②、组分③和组分④的质量比优选为1～2∶1∶1∶0.5～2。

所述重结晶时所用溶剂为本领域常规可用于亚氨基芪结晶的溶剂，本发明中优选为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、氯苯。

优选的，所述方法如下：在固定催化床上填充足量催化剂，电加热使催化床温度提高至450～550℃，将预热至熔融的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速为0.5～10L/h(以亚氨基二苄液体体积计算，流速为蒸汽流速的0.1倍)，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后用丙酮重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂活性成分CaO、SiO₂、ZnO和钆铁合金质量比为：1～2∶1∶1∶0.5～2，催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40～70％(w/w)。

本发明的有益效果主要体现在：反应收率高(可达93.8％)，生产成本低；工艺路线先进、操作方便。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

水蒸汽流速为1.2L/h(以亚氨基二苄液体体积计算，其流速为水蒸汽流速的0.1倍)，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量40％。

在Φ30×2-8、高200cm的不锈钢管内，以一根Φ6×1的不锈钢盘管进行电加热(功率2kw)，不锈钢管内盘管外填装1.0kg的催化剂，以温控探头控制温度。物料走壳程。Φ30×2-8不锈钢管的两端设挡板，使气流分散均匀，外加10cm保温层。