[发明专利]一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。

(二)背景技术

去甲氨噻肟酸乙酯主要用于合成头孢类药物，是头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等药物的重要中间体。

在本发明作出之前，现有技术中合成去甲氨噻肟酸乙酯主要有以下路线：

(一)以乙酰乙酸乙酯为原料，主要有两条途径：

1)先肟化、后卤代、再环合。具体为：在二氯甲烷中，稀硫酸促进下与亚硝酸钠进行肟化反应，所得2-羟肟基乙酰乙酸乙酯再与亚硫酰氯或者溴素进行卤化，反应毕减压除去过量的卤化剂和有机溶剂；最后与硫脲环合，制得去甲氨噻肟酸乙酯(JP782254；JP797368)。该工艺操作繁琐、分离纯化困难、产品色泽不佳、收率中等。

2)先卤代、后肟化、再环合。具体为：在二氯甲烷中，用溴素或硫酰氯进行卤代，得4-卤代乙酰乙酸乙酯，然后在稀硫酸中与亚硝酸钠反应制得4-氯-2-羟肟基乙酰乙酸乙酯；最后与硫脲环合制得去甲氨噻肟酸乙酯(JP797369；JP841041；JP967353)。先卤代，易发生2-位、4-位以及多卤代的竞争反应，从而使环合产物杂质明显增多、外观颜色较深，收率偏低。

(二)以其它原料制备，主要有：

1)以乙酰羰基甲酸乙酯为起始原料，经卤化得卤代乙酰羰基甲酸乙酯，然后与硫脲缩合成环，再经过羟胺肟化反应制得去甲氨噻肟酸乙酯，收率只有30％(Farmaco.Ed.Sci.，1982，37(1)，685～700；J Prakt.Chem.，1981，323(5)，853～856)。由于原料乙酰羰基甲酸乙酯不易获得，总收率偏低，不利于工业化生产；

2)以双乙烯酮为原料，经卤代、酯化制备4-卤代乙酰乙酸乙酯，再用亚硝酸钠和酸肟化，最后与硫脲环合制备去甲氨噻肟酸乙酯(山东化工，2007，36(10)，4～6)。该工艺能耗较高、单元操作多、生产周期长、后处理较麻烦。

(三)发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、条件温和、反应收率高、操作简便、生产周期短、后处理简便、生产成本低的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，所述方法包括如下顺序步骤：

(1)于-20～80℃下将C1～C6的亚硝酸酯滴入乙酰乙酸乙酯(I)的C1～C6的醇溶液A中，进行肟化反应1～12小时，制得2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(II)的醇溶液；(2)于-20～50℃下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的C1～C6的醇溶液B，进行溴代反应1～10小时，制得4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(III)的醇溶液；(3)将步骤(2)所得反应液于-5～40℃下滴入硫脲的水溶液中，调节pH为4.0～5.0、进行环合反应2～12小时后，调节pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得到淡黄色的去甲氨噻肟酸乙酯(IV)；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0∶0.8～4.0∶0.5～2.0∶0.5～4.0。

本发明涉及反应式如下：

所述C1～C6的亚硝酸酯优选为亚硝酸正丙酯。

所述C1～C6的醇优选为乙醇。

所述的步骤(1)中的醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍，所述的步骤(2)中的醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍。

所述硫脲的水溶液的质量浓度为5～30％。

所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比优选为1.0∶1.5～2.0∶1.1～1.3∶1.5～2.0。

所述步骤(3)中，以10％的无机碱溶液调节反应体系pH值，所述无机碱为下列之一或其中两种以上的混合物：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。

所述无机碱优选为碳酸氢钠。

优选的，所述步骤(1)中肟化反应在-2～5℃下进行，反应时间6～8小时；所述步骤(2)中溴代反应在5～10℃下进行，反应时间6～8小时；所述步骤(3)中环合反应在25～30℃下进行，反应时间7～9小时。