[发明专利]氯吡格雷及其盐的制备方法

权利要求书

1.一种氯吡格雷的制备方法，该方法包括以下步骤：

a.将结构式为(II)的外消旋体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯溶于溶剂中，加入消旋剂，升温至75℃～80℃，投入(+)拆分剂，保温5～10小时后降温过滤，将滤液升温至85℃～110℃，保温0.5～2小时，残留物中无效对映异构体被消旋，所述的拆分消旋是同步进行的，边拆分边消旋，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体；

b.将(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与结构式为(III)的α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯放入到溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂在温度为60℃～100℃的条件下进行反应制得结构式为(IV)的(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；

c.将式(IV)和盐酸反应生成式(IV)盐酸盐，将式(IV)盐酸盐在温度为40℃～80℃的条件下与甲醛或多聚甲醛水溶液进行环化反应，然后加入有机溶剂搅拌后，用弱碱性化合物调pH值至7～8后，制得结构式为(I)的目标产物氯吡格雷；

2.根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、水中的一种，所述的拆分剂为(+)酒石酸对映异构体、(+)樟脑磺酸对映异构体中的一种，所述的消旋剂为醛和有机酸的混合物，两者的摩尔比为1∶2～5。

3.根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于：步骤b中所述的式(III)的合成方法为：选择噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯为原料，然后放入到溶剂中以碱性化合物为缚酸剂进行酯化反应，反应物经洗涤、重结晶后得到式(III)。

4.根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于：步骤b中(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与式(III)反应时的溶剂为乙腈，乙腈与式(III)的重量比为2～4∶1。

5.根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于：步骤b中(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与式(III)反应时所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种。

6.根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于：步骤c中所述的甲醛或多聚甲醛水溶液的浓度为30％～45％，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。