[发明专利]氯吡格雷及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及血小板抑制药剂和抗血栓形成药剂的制备方法，更具体的说，涉及氯吡格雷[(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯]及其可药用盐的制备方法；属于医药和化工技术领域。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-α-(o-chlorophenyl)-6，7-dihydrothieno[3，2-c]pyridine-5(4H)-acetate，结构式(I)如下所示。

它是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，由于其作用强度和耐受性高而副作用较少，所以逐渐替代阿司匹林(Aspirin)和噻氯匹定(Ticlopidine)在抑制血栓形成方面有明显效果。

由于氯吡格雷是一种疗效优良的抗血栓新药，具有广阔的市场前景，引起了各医药界的广泛重视，目前已有很多有关氯吡格雷的制备方法的报道。

通过综合分析，可以看出，氯吡格雷制备的重点都集中在以下几个方面：1、因考虑原料诸多因素面对工艺路线进行选择。2、拆分目标及拆分方法的选择。3、无效对映异构体的消旋方法的选择。

如中国专利申请(CN1972950A)它是以结构式为a的化合物和结构式b的化合物为起始原料，先以结构式为c的旋光活性氨基醇取代式(a)中的离去基团y，再与式(b)反应制的目标产物，虽然该方法制成的产物的有效对映异构体与无效对映异构体之比能达到3∶1或更高，一步拆分收率高，但是该方法反应步骤多，工艺路线长，成本较高。

(x为卤素，y为离去基团)

中国专利申请(02803998.X)以结构式为d和结构式为e的化合物为原料制得氯吡格雷，虽然该方法步骤较少，工艺路线短；但是原料价格较高，并且结构式为d的化合物溶点较低，纯化目标产物比较困难，严重影响目标产物的纯度。

(x为卤素)

发明内容

本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种原料廉价易得，工艺简单，操作方便，成本较低，产物纯度较高的氯吡格雷的制备方法。

本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种氯吡格雷的制备方法，该方法包括以下步骤：

a.将结构式为(II)的外消旋体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯溶于溶剂中，加入消旋剂和拆分剂，在温度为70℃～110℃的条件下边拆分边消旋，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体；

b.将(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与结构式为(III)的α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯放入到溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂在温度为60℃～100℃的条件下进行反应制得结构式为(IV)的(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；

c.将式(IV)和盐酸反应生成式(IV)盐酸盐，将式(IV)盐酸盐在温度为40℃～80℃的条件下与甲醛或多聚甲醛水溶液进行环化反应，然后加入有机溶剂搅拌后，用弱碱性化合物调PH值至7～8后，制得结构式为(I)的目标产物氯吡格雷；

拆分是氯吡格雷制备过程中的关键步骤，有的先拆分原料，有的先拆分中间体，有的则拆分最终产物；拆分的时间段不同得到的最终产物的效果也不同，如先拆分原料可以简化后续工艺的处理，设备利用率高，辅助原料用量较少，但是有部分原料或中间产物有可能被消旋；拆分后残留的无效对映异构体的消旋也是氯吡格雷制备过程中的另一个关键步骤，因为消旋直接影响到拆分效率的高低。

本发明根据Neuberger对Dakin消旋机理改良的关于在酸性介质中消旋的机理。这种外消旋化提出的机理涉及到亚胺(Schiff碱)从质子化亚胺的α-碳上脱去质子，产生一个稳定的两性离子，其化学反应方程式如下所示：

无效对应异构体(-)邻氯苯甘氨酸酯的消旋与Dakin的消旋机理相一致，即R电负性的增加和羧酸基团上负电荷的减少，加快了无效对应异构体外消旋的速率，而且酯的消旋速度比酸更快，所以可以达到大量的外消旋化。