[发明专利]一种微胶囊包覆的微泡超声造影剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种微泡超声造影剂的制备方法。

背景技术

微泡超声造影技术是通过将具有较大副作用的药物(如抗癌药)置于微泡内，在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的。目前临床上应用的天然高分子微泡超声造影剂多来源于蛋白类如白蛋白，不仅价格昂贵，而且粒径分布不均一、体内抗压性差、声衰减明显、持续时间较短；聚酯类合成高分子微泡造影剂虽然显影效果好，但囊壁较硬，需要较高的声学输出，以致在微囊破裂的同时可能产生生物学效应，如体外实验可观察到细胞溶解，体内试验则引起微泡所在器官出血，进入心室内的微泡可产生溶血，造成毛细血管破裂、局部渗出、出血或黏膜瘀血等。同时，这些超声造影剂本身并无靶向性，经静脉注射后，其在体内是随机分布的，会有大量的造影剂不流经超声波辐照部位。靶向微泡超声造影剂作为一种能携带药物穿过内皮层进入靶组织的非创性载体，可增加靶组织的药物浓度。另外，将药物包裹入微泡内部的方法还可以保持药物原有的代谢性质和分布，避免受到外部剧烈环境的破坏，降低外源性药物的免疫反应。而且对作用的超声波没有特定的要求，一般采用低能量和低频率的超声波，超声波本身不会给正常机体造成任何不良影响，超声微泡造影剂进行的药用的范围没有特定的限制。

微泡超声造影剂(包括天然高分子微泡超声造影剂和靶向微泡超声造影剂)的一致性特征是其脆弱性，另外一个问题是微泡的衰退，包括气体自然地弥散和血液的溶解，以及超声空化作用导致的破坏。目前微泡超声造影剂(UCA)进入体内后的稳定性直接影响造影成像的质量及稳定时间，也是影响造影图像量化分析的主要围素之一。与胶状体、乳剂及水溶液的UCA相比，包膜微气泡UCA的稳定性是最难于控制的，其稳定性主要取决于膜参数，另外包膜后超声声场和气泡的相互作用也可能会加快UCA气泡的声学特性消失，所以微泡造影剂被修饰后声学特性消失。

发明内容

本发明为了解决目前微泡造影剂的不稳定和微泡被修饰后声学特性消失的问题，而提供一种微胶囊包覆的微泡超声造影剂的制备方法。

本发明的微胶囊包覆的微泡超声造影剂按如下方法进行制备：将表面带有负电荷的微泡加入到浓度为0.001～1000mg/mL、体积为微泡体积1～100倍、带正电荷的生物活性材料溶液吸附0.5～100min，静置或离心，并将上层微泡用生理盐水或pH值为7.0～8.0的PBS缓冲溶液洗涤，然后加入到浓度为0.001～1000mg/mL、体积为微泡体积1～100倍、带负电荷的生物活性材料溶液中吸附0.5～100min，静置或离心，再将上层微泡用生理盐水或pH值为7.0～8.0的PBS缓冲溶液洗涤；即得到微胶囊包覆的微泡超声造影剂。

本发明利用静电力对微泡进行包覆，包覆后的微泡仍具有好的声学特性和造影效果，本发明还可以利用共价键、氢键等作用力对微泡超声造影剂进行包覆。本发明制备的微胶囊包覆的微泡超声造影剂性质稳定，可以修饰多层、多种物质，修饰后的微泡不易破损，仍然有很好的造影效果。

本发明的方法具有以下的优点：

(1)组装方法简单、灵活。可以通过改变聚电解质的组分以及组装层数等实现微泡超声造影剂声学特性的可设计化，根据不同的诊断或治疗需要制备适合的造影剂，在分子水平上控制包裹物质的组成和结构，不但提高了微泡稳定性还维持了微泡的声学性能。

(2)本发明可以选择具有生物相容性或者生物活性的材料对微泡进行修饰，材料选择范围广泛，可以是天然或合成的聚电解质、基因、生物活性因子、抗体、药物、蛋白质和多糖等。可以通过控制组装层数，大大提高药物的装载量而不改变其生物活性，改善了一般粘附法导致的药物或基因与微泡结合不牢固的缺点。

(3)由于微泡外壳聚电解质的保护作用，有效地阻止和降低了腔内气体的弥散，维持了超声造影剂微泡良好的声学性能。

(4)选择具有活性官能团的聚电解质或者生物活性物质对微泡进行组装，可以在微泡外壳方便的连接上抗体等靶向物质，制备成靶向性超声造影剂。

(5)可以在微泡的外壳包裹诊断和治疗性药物或基因，待微泡到达靶位后，在诊断超声的作用下使微泡破裂，释放其包裹的药物或基因，达到诊断或治疗的目的。

(6)本发明反应条件温和，重现性好，环境友好(基于水相技术，无溶剂毒性)，对微泡的体型结构没有特殊的要求，便于实施。

附图说明