[发明专利]秋水仙碱双层渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有秋水仙碱成分的药物及其制备方法，尤其涉及一种秋水仙碱渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

秋水仙碱(colchicine)是一种卓酚酮类生物碱，最早分离自欧洲的百合科植物秋水仙Colchicum autumnale L.的球茎。其外观呈淡黄色结晶性粉末，遇光色变深。微溶于水，易溶于乙醇或氯仿。秋水仙碱具有显著的生物活性，主要有抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等药理作用，临床多用于治疗痛风、各种恶性肿瘤，近年研究表明其对家族地中海热、肝硬化、重症肝炎、复发性心包炎、Bechet氏病等也具有较好的疗效。其中，秋水仙碱是治疗痛风急性发作的特效药，早在1763年就用于治疗痛风的发作，至今仍是主要的治疗药物。

目前已上市的秋水仙碱制剂有普通片剂和复方秋水仙碱注射液(别名争光81)，秋水仙碱片主要用于治疗和预防痛风急性发作，注射液主要用于恶性肿瘤的治疗。秋水仙碱的毒性较大，而且临床用于治疗痛风的治疗指数小(血药浓度为0.5-3ng/ml)。现有片剂服用剂量难以把握，且口服后血药浓度波动很大，因此常见胃肠道不良反应，严重时导致骨髓抑制、血小板减少、中性细胞下降、甚至再生障碍性贫血，过量使用可危及生命。

为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、便于用药，国内已有(1)秋水仙碱渗透泵片(CN 1692902A)，(2)微囊(CN 1695603A)，(3)贴剂(1165652A)，(4)巴布剂(1568951A)等口服和外用制剂专利申请。

现有的秋水仙碱口服和外用制剂存在以下缺陷：(1)采用渗透泵技术获得体外恒速释药，但受秋水仙碱本身的溶解度和剂量所限，其累积释放度不能达到药典要求。(2)未能较好地解决本品的多次给药。(3)和(4)通过外用避免了胃肠刺激性，但也将制剂适应症局限于痛风。

发明内容

本发明要解决的技术问题是鉴于现有技术存在上述缺点，而提供一种能具有较为稳定的释药速率和累积释药率大于90％、服用后能获得较稳定的血药浓度水平、有效减少病患者服药次数并能减少毒副作用的秋水仙碱双层渗透泵控释片制剂。

为解决上述技术问题，本发明采用的如下技术方案：

本发明的一种秋水仙碱双层渗透泵控释片，包括：由含药层及推动层组成的双层片芯以及包裹于所述双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含药层的一侧设有一释药小孔，其特征在于：所述含药层含有有效剂量的秋水仙碱、助悬剂、渗透压活性物质和药用辅料，所述推动层含有膨胀剂、促渗剂、阻滞剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和填充剂；所述包衣膜增重占片芯重量的10％-20％，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-2.0毫米。

所述含药层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

秋水仙碱 0.1％-1.0％，

助悬剂 10％-40％，

渗透活性物质 40％-58％，

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂 2％-20％，

膨胀剂 5％-30％，

阻滞剂 5％-20％，

粘合剂、润湿剂、润滑剂余量。

所述含药层组成成份及各自成份占双层片芯的重量百分比为：

秋水仙碱 0.333％；

助悬剂 16.2％；

渗透活性物质 49.33％；

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂 8.67％；

膨胀剂 10.67％；

阻滞剂 10％；

润滑剂 1％

粘合剂、润湿剂余量。

所述助悬剂选自聚氧乙烯N10、聚乙二醇、卡波姆、甘油、明胶、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述渗透活性物质选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇或磷酸钠；所述促渗剂是选用氯化钠。

所述膨胀剂选自聚氧乙烯N10、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯WSR303、聚乙烯醇或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述阻滞剂选用羟丙甲纤维素K15M、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡、卡波姆中一种或几种。

所述包衣膜成份选用醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸纤维素或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。

所述包衣膜成份还包含有增塑剂，增塑剂在包衣膜中所占质量百分比为3-20％，所述增塑剂选用聚乙二醇。

所述包衣膜还包含有致孔剂，所述致孔剂选用乳糖、聚乙二醇、糊精或聚乙烯吡咯烷酮。

本发明还公开了秋水仙碱双层渗透泵控释片的制备工艺，包括以下步骤：