[发明专利]3－去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种化学制品的合成工艺，特别是一种3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工艺。

背景技术：

3-去乙酰基头孢呋辛酸(化学名：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-头孢烷酸，亦称为DCCF)是制药的一种重要原料。目前，3-去乙酰基头孢呋辛酸合成技术状况如下：

(1)SMIA酰氯制备：已清洗干燥反应罐中加入8.4kg五氯化磷和70L二氯甲烷搅拌溶解后，降温至-40℃，流加入5L DMA，流加过程控制10-15分钟，控制温度不高于-20℃，加毕，继续加入7.5kg呋喃铵盐，控制-12～-10℃搅拌反应90分钟，反应完毕用冰水洗涤三次，有机相降温至-5℃保存备用。

(2)去乙酰头孢呋辛酸制备：已清洗反应罐中加入26L纯化水和5.4kg 7-ACA，降温至0℃，流加NaOH溶液调节PH7.5-8.5溶解，溶解完全后，流加以上(1)制备好SMIA酰氯的有机相[1]，期间控制20-30分钟，温度：2-8℃，加毕0-15℃搅拌3小时，期间用NaOH溶液维持PH6.0-8.5，反应完毕后静置分层，水相暂存；有机相加入10L纯化水萃取，静置分层，有机相回收处理，合并水相，加入100L甲醇，降温至-30℃，流加6L 15％氢氧化钠溶液，-10～-15℃间强力搅拌20分钟后，流加10L醋酸调节PH至6.0，流加4N盐酸调节PH至1.5结晶，结晶完毕降温至5℃以下，搅拌2小时，离心，用冰水洗涤二次，甩干，于45℃真空干燥至水分小于0.5％，出料得6.5kg DCCF。

现有工艺生产3-去乙酰基头孢呋辛酸具有以下问题：

1、7-ACA合成3-去乙酰基头孢呋辛酸路线相对较长，反应步骤为3步化学反应。

2、合成中使用溶媒较多(二氯甲烷、DMF、甲醇)，溶媒回收困难。

3、收率较低(重量收率为125％，摩尔收率为89.2％)

4、生产周期较长，能耗大。

发明内容：

本发明正是为了解决上述现有工艺不足而发明的一种新的3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成工艺。

本发明是通过以下技术手段实施的：

合成3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)工艺中的主要合成配料由SMIA酰氯与3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)取代SMIA酰氯与7-ACA。

3-去乙酰基头孢烷酸与SMIA酰氯加入量摩尔比例不超过5∶1。

具体方式为：

a.将五氯化磷溶于溶剂充分搅拌后降温至10℃～-60℃；

b.继续加入呋喃铵盐，将温度控制在0℃～-40℃；

c.充分搅拌反应上述溶液后，冰水洗涤，得到有机相SMIA酰氯并保留于15℃～-20℃的温度中；

d.将3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)加入足量纯水后加入碱性溶液或溶剂调节PH值至7.5-8.5溶解；

e.3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)溶解完全后，流加入上述步骤c制备好的SMIA酰氯有机相，3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)与SMIA酰氯摩尔比不超过5∶1；

f.3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)与SMIA酰氯反应过程控制溶液温度-5～30℃，用碱性溶液或碱性溶剂控制PH：6.0-8.5并且不断搅拌，充分反应后静置分层，保留水相；

g.取分层后有机相用继续用纯水萃取，保留萃取后水相；

h.合并所有水相后，流加入酸性溶液或溶剂(如盐酸、硫酸、硝酸等)调节PH值至1～3结晶；

i.结晶完毕后降温至5℃以下，充分搅拌后，离心；离心后的产物用冰水洗涤、甩干后，置于30-70℃真空中干燥。

本发明还可以通过以下措施实施：上述合成工艺的步骤a中溶剂可以取二氯甲烷或二氯乙烷、三氯甲烷等可以充分溶解五氯化磷的溶液。步骤a的搅拌过程中还可以加入DMA、DMF等辅助呋喃铵盐溶解的溶剂。

本发明使用3-去乙酰基头孢烷酸(以下称为D-7-ACA)作为起始原料合成3-去乙酰基头孢呋辛酸，减少一步化学反应过程，缩短了生产周期及减少使用的溶媒种类，利于溶媒回收，和现有工艺相比具有以下优点：

(1)以D-7-ACA为原料合成DCCF重量收率提高(重量收率150％，摩尔收率为90.6％)