[发明专利]群多普利关键中间体（2S,3aR,7as）-八氢－1H－吲哚－2－羧酸的合成方法有效
| 申请号： | 200810069837.6 | 申请日： | 2008-06-16 |
| 公开（公告）号： | CN101423490A | 公开（公告）日： | 2009-05-06 |
| 发明（设计）人： | 何建国;张炼;华伦前;万新波 | 申请（专利权）人： | 重庆南松医药科技股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/42 | 分类号： | C07D209/42 |
| 代理公司： | 重庆华科专利事务所 | 代理人： | 康海燕 |
| 地址： | 400063重庆*** | 国省代码： | 重庆;85 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 群多普利 关键 中间体 ar as 吲哚 羧酸 合成 方法 | ||
1.群多普利关键中间体(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，该方法 包括以下步骤：
(1)将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2-环己烷二甲酸单甲 酯，经(-)N，N-二甲基氨基二醇拆分，分别得到(1R，cis)和(1S，cis)构型的1，2- 环己烷二甲酸单甲酯；
(2)将母液回收得到的(1S，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流，得环己 烷邻二甲酸，然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐，不断循环第(1)和(2)步骤， 使(1R，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯纯度不断提高，直接进入后续合成过程；
(3)将获得的(1R，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后，经硼氢化 钠还原后环合，得到(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮，在甲醇钠作用下和吡咯烷 反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺 酰化、钠氢作用下环合，最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基，制得主环 (2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸中间体目标产物。
2.根据权利要求1所述的群多普利关键中间体(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧 酸的合成方法，其特征在于：所述拆分是将(dl)1，2-环己烷二甲酸单甲酯溶于溶剂中， 加入(-)N，N-二甲基氯酶胺，搅拌均匀，静置析晶过夜，抽滤，收集滤液，滤饼溶于冰 水，溶剂提取，收集分出水层和上述滤液合并回收1，2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂， 用干燥剂干燥，浓缩得油状物，无需纯化直接进行下一步反应；投料摩尔比为(-)N，N- 二甲基氯酶胺：(dl)1，2-环己烷二甲酸单甲酯为1∶1.4-1.6，溶剂：(-)N，N-二甲基氯酶胺 (V/W)比为9-10.5。
3.根据权利要求2所述的群多普利关键中间体(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧 酸的合成方法，其特征在于：在所述拆分并处理(1S，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯的 过程中，回收时干燥剂用无水硫酸钠、无水氯化钙中的一种；溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁 酯中的一种；处理(1S，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯时用的是HCl。
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