[发明专利]群多普利关键中间体（2S,3aR,7as）-八氢－1H－吲哚－2－羧酸的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及(2s，3aR，7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成和制备路线，特别是 其在合成血管紧张素抑制剂群多普利过程中，作为关键中间体时的制备方法。

背景技术：

高血压病是当今影响人类健康的最常见心血管疾病之一，也是我国的常见疾病， 危害性极高。世界卫生组织估计，全世界有近6.9亿高血压病患者，每年有近300万人 死于高血压及其并发症。我国的高血压患病人数估计已超过1.1亿。统计资料显示，控 制血压可使中风降低39％～42％、心肌梗塞降低8％～14％、血管性死亡降低11％～12％。 同时，我国公众的高血压知晓率、服药率和控制率尚处于极低水平。抗高血压药物的研 制一直是药物开发的重点。抗高血压药物种类繁多，传统的抗高血压药物包括利尿剂、 肾上腺能受体阻滞剂、直接血管扩张剂等。近年来，应用药物抑制RAS(肾素-血管紧 张素系统)中不同环节以成为新抗高血压药物设计的一个重要途径，ACE抑制剂即是在 此背景下开发和发展起来的。ACE抑制剂具有诸多优点：ACEI具有降压的作用；ACEI 具有保护心脏的作用；ACEI具有保护肾脏的作用；一般认为ACEI不良反应少，适用于 治疗各种类型高血压，不论血浆肾素水平升高、正常或降低的患者，特别适用于急进型 高血压，尤其适用伴有高脂血症、糖尿病和冠心病的高血压患者。

群多普利是由德国的Roussel Uclaf公司开发，法国的Sanofi-Aventis公司生产的一种 长效的ACE抑制剂，1993年在法国上市，已载入欧洲药典，用于治疗高血压，充血性心 衰和心肌梗塞。其作为无巯基的ACE抑制剂，不仅具有其他ACE抑制剂的优点，而且作 用时间更长，不良反应更小，耐受性好，具有肝和肾双重消除方式，是一种新型的长效 血管紧张素转化酶抑制剂。群多普利的结构复杂，有五个手性中心，光学异构体多，合 成难度较大，国内尚无厂家生产。群多普利为N-羧烷基二肽类多手性中心化合物，按照 逆合成分析法，可将群多普利(1)由C-N键处切断，得到主环和侧链两部分。

群多普利(1)的合成主要围绕制备主环(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(2)其 (2R，3aS，7aR)和(2S，3aR，7aS)构型的反式外消旋体进行，后者和侧链N-[(S)-1-乙氧羰基 -3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)缩合，再经柱色谱分离，制得群多普利；2和侧链N-[(S)-1-乙 氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)缩合，制得群多普利。综合文献报道，本专利涉及的 (2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸(2)的合成，目前常规主要有以下两条合成路线：

合成路线1：

以1，1，3，3-四甲氧基丙烷为原料合成主环(2S，3aR，7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸 1，1，3，3-四甲氧基丙烷经选择性水解、与硝基甲烷反应、脱水、Diels-Alder反应、钯碳 催化氢化还原、经生物酶Novozym435拆分、缩合，最后在酸性条件下水解制得主环2， 总收率4.6％。合成的反应式如下：

合成路线2：

以六氢邻苯二甲酸酐为原料合成主环(2S，3aR，7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸六氢 邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2-环己烷二甲酸单甲酯，用(-)或(+) N，N-二甲基氨基二醇拆分，分别得到(1R，cis)或(1S，cis)构型的1，2-环己烷二甲酸单甲 酯，(1R，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后，经硼氢化钠还原后环合， 得到(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮，(1S，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯经钠/ 液氨还原后环合，同样制得(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮，然后在甲醇钠作用 下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲 酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合，最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基，制 得(2S，3aR，7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸。合成的反应式如下：