[发明专利]培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及叶酸拮抗剂N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4- 氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(式I化合物，即Pemetrexed diacid， 培美曲塞二酸)的新晶型及其制备方法。

背景技术

培美曲塞二酸及其衍生物作为多靶点叶酸拮抗剂，能强有力地抑制多种叶酸依赖酶，包 括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT) 等，具有优良的抗肿瘤活性。目前，其二钠盐即培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)已在 美国、欧盟、加拿大、中国、日本等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和一线、二线治 疗非小细胞肺癌。在恶性胸膜间皮瘤的治疗中，培美曲塞二钠是目前唯一上市的化疗药物； 在非小细胞肺癌二线治疗中，培美曲塞二钠与此前的标准药物多西紫杉醇相比，疗效相当， 但副作用更小，因此将成为非小细胞肺癌二线治疗的新标准。此外，培美曲塞二钠治疗乳腺 癌、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌等的临床研究也正在进行中，结果令人期待。

培美曲塞二酸是制备培美曲塞二钠的重要前体，其质量对所制备的培美曲塞二钠有着关 键的影响，因此，近年来人们对其物理化学性质进行了更为详尽的研究，其中培美曲塞二酸 的多晶现象也引起了人们的重视，如专利US20080045711中公开了培美曲塞二酸的7种晶型， 其中包括两种水合物晶型(晶型A、晶型B)，一种二甲亚砜溶剂合物晶型(晶型C)，两种N，N- 二甲基甲酰胺溶剂合物晶型(晶型D、晶型E)，两种无水物晶型(晶型F、晶型G)。在这些晶 型中，溶剂合物晶型C、晶型D、晶型E中结合的溶剂沸点较高(二甲亚砜沸点为189℃，N，N- 二甲基甲酰胺沸点为156℃)，在用于进一步制备培美曲塞二钠时，这些高沸点溶剂可能引入 终产品，增加了终产品有机残留的控制负担；无水物晶型F和晶型G是经较高温度(160～200℃) 干燥而得，在这样的温度下，培美曲塞二酸会发生一定的降解，不利于产品纯度的保持；水 合物晶型A和B虽然克服了前面晶型的不足，但晶型A的制备收率低(约40％)，实用价值不 高；晶型B制备时间较长，仅析晶就需耗时约18小时，不利于生产效率的提高。因此，为 了克服培美曲塞二酸现有晶型技术的不足，我们对培美曲塞二酸多晶现象进行了进一步的研 究，在此过程中我们惊喜的发现了几种培美曲塞二酸新晶型，这些新晶型不含不易除去的溶 剂，制备方法简便，实用性强，有利于进一步制备培美曲塞二钠。

发明内容

本发明的目的在于提供制备工艺简便、实用性强的培美曲塞二酸新晶型，以及制备这些 新晶形的方法。

为了实现该目的，本发明提供了的三种具有一定X-射线粉末衍射图谱特征的N-[4-[2-(2- 氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(培美曲塞二酸)新 晶型(分别定义为H晶型、I晶型和J晶型)。

本发明提供的培美曲塞二酸H晶型的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为 9.9°、12.2°、16.1°、18.9°、19.8°、22.6°、25.1°的位置对应有衍射峰，另外2θ值约为6.4°、 10.6°、17.1°、18.1°、21.1°、27.8°、25.8°、30.1°等的位置也对应有衍射峰，培美曲塞二酸H 晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

本发明提供的培美曲塞二酸H晶型是培美曲塞二酸的一种水合物晶型，其水含量范围为 5～80％。

本发明提供的培美曲塞二酸H晶型的晶型含量(质量含量)一般大于80％，优选大于90％。

本发明提供的培美曲塞二酸I晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

本发明提供的培美曲塞二酸I晶型是培美曲塞二酸的一种水合物晶型，其水含量范围为 5～80％。

本发明提供的培美曲塞二酸I晶型的晶型含量(质量含量)一般大于80％，优选大于90％。