[发明专利]一种含拓扑酶抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物

说明书

本申请是200510042236.2号同名专利的分案申请

(一)技术领域

本发明涉及一种含拓扑酶抑制剂抗实体肿瘤药物组合物，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，拓扑酶抑制剂的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。由于拓扑酶抑制剂是通过抑制RNA合成而发挥其抗肿瘤作用，而许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在治疗之后明显增加，所以有效的降低或抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能便成为当前研究的重点。

最近发现，灭活或抑制细胞内的DNA修复蛋白能够增强部分肿瘤细胞对化疗的敏感性，参见多兰等“O6-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》51期3367-3372页(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991))。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。而肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗实体肿瘤药物组合物。

抗实体肿瘤药物组合物包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分为拓扑酶抑制剂和拓扑酶抑制剂增效剂。其中，拓扑酶抑制剂增效剂主要包括紫杉醇类抗癌药物、抗肿瘤抗生素或抗代谢类药物之一或组合。

上述拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合：喜树硷(camptothecin，CPT)、喜树硷的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)。