[发明专利]新型头孢菌素衍生物

说明书

1、技术领域

本发明涉及新型头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢菌素自20世纪40年代问世以来，发展很快，根据其研发的年代，抗菌谱、抗菌特点、药代动力学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，可将其分为一、二、三、四代。

目前的第四代头孢的大部分化合物在其7位具有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基或者2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基，3位含有一个四级氨结构，例如单环吡啶鎓基或者稠环吡啶鎓基，在其环上没有取代基或者有一个或多个取代基。这些化合物可用于抗大肠杆菌属的某些细菌、柠檬酸菌属的某些细菌和大多数属于变形杆菌属的细菌，还可以对抗葡萄球菌属和链球菌属的某些细菌，具有优良的活性，但是这些化合物在对抗临床分离的细菌时效果不能令人满意，尤其是对抗MRSA等细菌的效果并不理想。

而3位上是吡咯衍生物取代的头孢类化合物报道很少，在CN94104429.7、CN99807347.4中曾经报道过。与现有的头孢类抗生素相比，这些化合物的抗菌谱和抗菌活性均有了进步，但是对于临床分离的细菌的抑菌效果并没有得到较大的提高，所以研究对于临床分离细菌尤其是MRSA有很强活性的药物已经成为国内外关注的焦点。

3、发明内容

本发明提供了新型头孢菌素衍生物，具有广谱、高效的特点。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基；

R²表示氢原子或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、苯基或杂环基，所述的取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基或羧基；

R³表示氢原子或羧基保护基；

R⁴表示的基团：

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的表示氢原子，卤素原子，羟基、氨基，氰基，羧基或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基、苯基或杂环基，所述的取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基或羧基；

X表示CH或者N。

优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；

R²表示氢原子或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基，所述的取代基选自羟基、氨基或羧基；

R³表示氢原子或羧基保护基，

所述的羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴表示的基团：

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的表示氢原子，卤原子，羟基、氨基，羧基或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基，所述的取代基选自羟基、氨基或羧基；

X表示CH或者N。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；

R²表示氢原子，甲基，乙基，丙基，羟甲基，羟乙基，氨甲基，氨乙基，乙酸基，丙酸基，丁酸基或异丁酸基；

R³表示氢原子或者羧基保护基，

所述的羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴表示的基团：