[发明专利]一种比阿培南缩合物的制备方法及其结晶体

说明书

技术领域

本发明涉及比阿培南中间体的合成，具体涉及一种6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的制备方法及其结晶体。 

6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(以下称作比阿培南缩合物)，是合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南的一重要中间体，其结构式如式II： 

比阿培南由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市，其结构式如式I。 

比阿培南抗菌谱广，具有优越的抗菌活性和生物化学稳定性，对DHP酶稳定，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。 

Toshio Kumagai等在J.Org.Chem.1998，63：8145～8149中报道了比阿培南缩合物的制备过程，是将(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基」-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环「3.2.0」庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(III)和6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(IV)加至1∶1∶0.1乙腈-丙酮-DMF的混合有机溶剂中，再加入碱性试剂二异丙基乙基胺，0℃下反应2小时，析晶，过滤，用二氯甲烷洗涤，真空干燥而得无色针状结晶，mp163-168℃(分解点)，IR(KBr)1760，1695。 

刘相奎等在中国医药工业杂志，2006，37(12)，793～795，“比阿培南的合成”中报道的比阿培南缩合物的制备过程是将式III化合物和式IV化合物加至无水乙腈中，0℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，同温反应2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得淡黄色固体，mp160-166℃。 

中国专利申请CN101121716“一种比阿培南的合成方法”中报道的比阿培南缩合物的制备过程是将式III化合物和式IV化合物加至1∶1乙腈-丙酮混合溶剂中，冷却至0℃，0～5℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，滴毕继续反应2h，析晶，过滤，干燥，得淡黄色固体，mp163-167℃(分解点)。 

上述专利及文献所述比阿培南缩合物的制备方法，需在所用原料式III化合物和式IV化合物的纯度达到一定要求(如式IV化合物纯度需>98％)后，才能达到预期制备效果，这在另一层面上，对原料的制备也提高了要求(如为达到标准需多次精制)，这对工业生产上节约成本来说是不利的。 

发明内容

出人意料的，本发明人在对比阿培南缩合物合成工艺研究中，发现了一种改进的比阿培南缩合物制备方法，采用此方法制备比阿培南缩合物，能有效去除反应原料中的杂质，得到一种高纯度的比阿培南缩合物结晶体。 

因此，本发明的一方面提供一种比阿培南缩合物的制备方法。 

本发明的另一方面提供一种比阿培南缩合物的结晶体。 

根据本发明一方面的比阿培南缩合物的制备方法，其包括：

a)将式III化合物和式IV化合物加入到乙腈中， 

b)加入加入一种低级醇溶剂， 

c)降温至0℃左右，滴加碱性试剂二异丙基乙基胺， 

d)于0～5℃温度下反应2～5小时， 

e)固液分离，得比阿培南缩合物的结晶体。 

其中，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。 

固液分离方式为任何适宜的固液分离方式，如减压抽滤，离心分离等。 

根据本发明另一方面的比阿培南缩合物的结晶体，其特征是：其粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在24.346±0.2处有峰，且峰强为100％(见附图1，表1)。