[发明专利]7-氨基-3-【(1-甲基四氢吡咯)甲基】-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法有效
| 申请号： | 200810080086.8 | 申请日： | 2008-12-12 |
| 公开（公告）号： | CN101429207A | 公开（公告）日： | 2009-05-13 |
| 发明（设计）人： | 张辑;钟建西;张晓光;邱玉敏;李培鸿;张青坡 | 申请（专利权）人： | 河北九派制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D501/18 | 分类号： | C07D501/18 |
| 代理公司： | 石家庄科诚专利事务所 | 代理人： | 王文庆 |
| 地址： | 052165河北*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氨基 甲基 吡咯 头孢 羧酸 盐酸 制备 方法 | ||
1.一种7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
A.在二氯甲烷溶剂中，用咪唑和三甲基氯硅烷保护7-ACA的氨基和羧基；
B.A步反应结束后过滤，除去反应生成的咪唑盐酸盐；
C.将B步骤的滤液浓缩，蒸出部分二氯甲烷后加入三甲基碘硅烷反应合成3-位碘代物中间体；
D.将C步骤蒸馏浓缩得到的含3-位碘代物中间体的二氯甲烷溶液与活化的N-甲基吡咯烷溶液反应得到含保护基的头孢吡肟中间体；
E.将含保护基的头孢吡肟中间体加盐酸水解后加入丙酮经过结晶、过滤、干燥得7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述A步骤的7-ACA、咪唑和三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1.5～4∶2～4，其反应温度10～30℃，反应时间2～3小时。
3.根据权利要求2所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的7-ACA、咪唑和三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶2～3∶2～3.5，其反应温度为20～25℃。
4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述三甲基碘硅烷与7-ACA的摩尔比为1∶1.2～2，其反应温度为10～20℃，当7-ACA残留小于1％后反应结束。
5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述活化的N-甲基吡咯烷溶液的制备方法为：在容器中加入1倍体积的N-甲基吡咯烷和2～2.5倍体积的DMF后在剧烈搅拌下缓慢滴加1～1.5倍体积的N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)，在10～25℃搅拌保温下反应1小时后即可。
6.根据权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述活化的N-甲基吡咯烷与7-ACA的摩尔比为1∶1.05～2，反应温度为-30～-25℃，HPLC跟踪反应终点。
7.根据权利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述丙酮的加入量为溶液体积的4～7倍，结晶温度为0～10℃，结晶时间1～6小时。
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