[发明专利]7-氨基-3-【(1-甲基四氢吡咯)甲基】-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉于医药中间体领域，具体涉及一种头孢菌素类抗生素中间体的合成方法即7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的合成方法。

背景技术

盐酸头孢吡肟为第四代注射用头孢菌素，由布迈一施贵宝(Bristol-MyersSquibb)研制开发，于1993年在瑞典首次上市后已被用于多种细菌感染性疾病的治疗。头孢吡肟的抗菌谱广，它既保持了对革兰氏阴性菌良好的抗菌作用，又具有较强的抗葡萄球菌活性，抗菌作用强，对β-内酰胺酶的稳定性高，用药耐受性好，因此是一种很有发展前途的抗生素，合成它的中间体7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐(7-MPCA)，其结构式为：

美国专利US 4868294及US 4714760等公开了盐酸头孢吡肟的制备方法，它们都是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，以六甲基二硅胺烷(HMDS)作为氨基和羧基保护基，用“一锅法”制得7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐(7-MPCA)的合成路线。该方法使用HMDS将7-ACA中的氨基和羧基保护起来，产物不需分离可进一步与三甲基碘硅烷(TMSI)、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲醇、盐酸等反应而形成中间体7-MPCA。该方法合成反应条件操作简单、产物7-MPCA的纯度高，其收率可达50％～60％。但该专利申请中用六甲基二硅胺烷(HMDS)在三氟三氯乙烷(或环烷烃、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等)溶剂里在回流状态下保护7-ACA的氨基和羧基，反应时间长，副反应多，产品颜色及质量较差，影响到最终产品的收率和质量。

发明内容：

本发明提供一种反应时间短，反应温度低，副反应少，能耗低的用咪唑和三甲基氯硅烷(TMSC1)在二氯甲烷中保护7-ACA的氨基和羧基制备7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐即头孢吡肟的方法，以克服现有技术存在的弊端。

为实现本发明目的，这种7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐的制备方法其特征包括以下步骤：

A.在二氯甲烷溶剂中，用咪唑和三甲基氯硅烷保护7-ACA的氨基和羧基；

B.A步反应结束后过滤，除去反应生成的咪唑盐酸盐；

C.将B步骤的滤液蒸馏浓缩，蒸出部分二氯甲烷后加入三甲基碘硅烷反应合成3-位碘代物中间体；

D.将C步骤蒸馏浓缩得到的含3-位碘代物中间体的二氯甲烷溶液与活化的N-甲基吡咯烷溶液反应得到含保护基的头孢吡肟中间体；

E.D步水解得到的7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸溶液加入丙酮后养晶，结晶，过滤，干燥得7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸二盐酸盐。

所述A步骤中7-ACA、咪唑和三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1.5～4∶2～4，最好为1∶2～3∶2～3.5；其反应温度为10～30℃，最好为20～25℃，其反应经实验数据证明只需2～3小时既可结束。

所述三甲基碘硅烷(TMSI)与7-ACA的摩尔比为1∶1.2～2，其反应温度为10～20℃，采用HPLC跟踪反应终点，当7-ACA残留小于1％后反应结束。

所述活化的N-甲基吡咯烷溶液的制备方法为：在容器中加入1倍体积的N-甲基吡咯烷和2～2.5倍体积的DMF后在剧烈搅拌下缓慢滴加1～1.5倍体积的N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)，在10～25℃搅拌保温下反应1小时后即可。

所述活化的N-甲基吡咯烷与7-ACA的摩尔比为1∶1.05～2，反应温度为-30～-25℃，采用HPLC跟踪反应终点，当3-位碘代物中间体残留小于2％时反应结束。

所述强酸采用盐酸或氢碘酸，所述丙酮的加入量为溶液体积的4～7倍，结晶温度为0～10℃，结晶时间1～6小时。

本发明合成反应式：